成为吴王后，朱元璋继续马不停蹄地四出征伐。随着势力越来越大，他与小明王韩林儿的决裂也势在必行。龙凤十二年（公元1366）五月，在声讨张士诚的檄文中，他公开宣称“……愚民误中妖术，不解偈言之妄诞，酷信弥勒之真有……聚为烧香之众……妖言既行，凶谋遂逞，焚荡城郭，杀戮士夫，荼毒生灵……”——“弥勒教”，就是白莲教，亦称明教，正是红巾军借以号召、韩林儿依此称帝的根据。——朱元璋的这番宣言表明他彻底脱离红巾军，决定另立码头的意愿。
然而依靠朱元璋维持局面的韩林儿却还被蒙在鼓里。就在朱元璋与他的最后一个对手张士诚作战已经胜利在望的时候，也就是龙凤十二年（公元1366）十二月，朱元璋派廖永忠去接小明王韩林儿“驾临”应天。雕梁画栋的“龙船”刚至瓜洲，就莫明其妙地沉进了江底，韩林儿当了十二年“宋皇帝”，就这么效法周昭王成了鱼虾之食。忠于韩林儿的红巾军也只能去向江水问答案了。由于这起“事故”，朱元璋对廖永忠“大发雷霆”，判他软禁数日，随后以“戴罪立功”为名再次重用。
韩林儿死后，龙凤纪年宣告终结，朱元璋下令改用“吴元年”纪事。
论起来，张士诚也是个“吴王”，而且称王的时间比朱元璋还早。为什么大家都称吴王？据记载说，元顺帝即位之初，民间便有童谣，说是：“富汉莫起楼，穷汉莫起屋，但看羊儿年，便是吴家国。”于是张士诚便在平江（今苏州）自封吴王。而朱元璋则是被韩林儿封为“吴国公”，也在随后称了“吴王”。为免混淆，史书遂将张士诚称为“东吴”，朱元璋称为“西吴”。
朱元璋的西吴元年（公元1368）九月，即元顺帝至正二十七年九月，“东吴王”张士诚所据守的苏州城终于在八个月围城之后被攻克。
张士诚的王妃刘氏与私盐贩子出身的剽悍丈夫倒真是天生一对，在得知城破的消息后，她将所有嫔妾都强行和自己一起统统锁入宫中齐云楼纵火自焚，张士诚本人则在巷战失利后自杀未遂被俘，又将西吴宰相李善长骂了个狗血淋头，最后被暴怒的朱元璋活活打死，并焚尸扬灰。一十四年帝王梦，顷刻之间化为乌有，哀哉！
“东吴王”张士诚败死，朱元璋遂于十月派徐达常遇春北伐中原，开始了真正推翻元王朝之战。
十一月，徐达攻占下邳、沂州、太平、济宁、益都、临淄、昌乐，常遇春攻占东昌，元王朝的大都城已指日可得。看到这样的局面，各路武装也只能赶紧向朱元璋俯首听命。浙东武装首领方国珍就是在此时投降的（明朝建立后官封广西行省左丞，只吃干俸不许上任）。
在这样的大好情势下，李善长率文武官员劝朱元璋称帝。在十二月十一日和十二日连续两天的劝进之后，朱元璋“勉为其难”地接受了大家的意见，并于八天后搬进了新建的皇宫。为了表示自己的诚意，他同时宣布，若上天果然应允自己称帝，则登基的正月初四日定当放晴。果然天从人愿，纷纷扬扬的雪花和阴沉的天色都在这天一扫而光，应天城（今南京）一片霁朗。朱元璋正式称帝，国号明，从此开始了洪武纪年（元年为公元1368）。
就在自己称帝的同一天，朱元璋册封发妻马秀英为皇后，嫡长子朱标为皇太子。而在追封朱家先祖的时候，他也没有忘记妻子的父母。洪武二年，连照面都没打过的岳父马公被追封为徐王，岳母郑氏为徐王夫人，在朱家太庙东向建祠祭祀。马皇后以“孝女”身份亲手将生身父母的灵牌捧入祠中供奉致祭。
洪武四年，朱元璋打听到马公夫妇葬于宿州，又派礼部尚书陶凯前去当地立庙，并亲自为马公夫妇写下了一篇祭文。
文曰：“朕惟古者创业之君，必得贤后以为内助，共定大业。及天下已安，必追崇外家，以报其德。惟外舅、外姑实生贤女，正位中宫。朕既追封外舅为徐王，外姑为王夫人，以王无继嗣，立庙京师，岁时致祭。然稽之古典，于礼未安。又念人生其土，魂魄必游故乡，故即茔所立庙，俾有司春秋奉祀。兹择吉辰，遣礼官奉安神主于新庙，灵其昭格，尚鉴在兹。”
“贤后”，这是朱元璋对妻子最真心诚意的赞誉。而马氏在明王朝建立后的所有言行，都显示着她确实无愧于“贤后”这个称号。