在安抚偌大个秦王府并且频频生育儿女的同时，长孙氏还不可避免地涉入了李世民与太子建成之间的夺嫡之战。经历了与丈夫十二年的婚姻、经历了与这婚姻同时进行的时事剧变之后，长孙氏虽然只有二十四五岁的年纪，却早已见识非凡，她不但是李世民青梅竹马的妻子，更成为他能够无所不谈的知己，无论发生了什么事，他们总是共同进退。
在唐书后妃列传中，有这样一句轻描淡写的话：“太宗在玄武门，方引将士入宫授甲，后亲慰勉之，左右莫不感激。”
公元626年的6月4日，精心安排的“玄武门之变”爆发。
在这场翻转整个政治格局影响中国历史的政变中，李世民多年疆场锤炼出来的雄心壮志与狠辣无情都纤毫毕现，我们在这里不必做详细的解说。我们所关心的是，从记载来看，玄武门之变发生的时候，长孙氏并没有置身事外，恰恰相反，她自始自终都紧紧跟随在丈夫的身边。
从长孙氏的对待政事的态度来看，她不太可能直接参与玄武门事变的谋划，但她毕竟是长孙无忌的妹妹，这个计划她终归是知道的。至少，在事变将要发生的时候，李世民没有隐瞒妻子，并且将她带在了身边。与其说做丈夫的希望长孙氏在刀光剑影中亲自出手（难道她是武侠小说中深藏不露身怀家传绝技的高手？），还不如说这是他的一种态度：成则上九重天，败则堕十八层地狱，无论生死富贵，都要和结发妻子共同面对。
令世人迷惑的一段帝后爱情，定格在玄武门边长孙氏出现的那一刻。
这也是长孙氏一生之中，表现得与她“名将之女”出身最一致的时刻。
玄武门之变，伴随着一串残酷的骨肉相残镜头，宣告最后终结。李世民获得了最后的胜利。当月他就被立为皇太子，并取得了“庶政皆断决”的权力。这只是一个过场。仅仅两个月后，高祖李渊就宣布“禅位”，二十八岁的李世民登上了皇帝的宝座。
长孙氏的身份，也随着丈夫身份的变化而变化。李世民成为太子，她就成为皇太子妃，当李世民成为皇帝，她也随即在他称帝的第十三天被册为皇后。这时还是武德九年，贞观纪元还没有开始，她才只有二十五岁。
成为皇后，长孙氏所负的担子更重了。
从另一个角度来猜想，无论她从前听说过或接触过丈夫的多少事迹，亲历玄武门之变、亲眼看见丈夫手刃兄弟的场面，长孙氏的感情世界也一定受到了相当的冲击。她对于自幼厮守的丈夫忽然展现出的权势手段，有着最直观的感受，她比他身边任何一个女人都更早更快地意识到，那已经不仅仅是一个丈夫，而是一位皇帝，真真正正的皇帝。她知道自己和家族的一举一动从此成为世人目光所集，另一方面，无论丈夫展现出多少对自己的情爱，饱读史书的她似乎仍然不忘时时警告自己，无时或忘历朝皇后及后族宠极而衰的悲惨履辙。
当其它的同龄女人都以卿卿我我为满足的时候，做为皇后、太子的生母，长孙氏最大的愿望却已经在不知不觉中，从渴望夫妻恩爱转变为渴望尽全力维持皇族和后族的前景、渴望丈夫和自己能够善始善终，在史书上留下美名。
正是因为这样的原因，新任皇后的长孙氏所做的第一件、也是最著名的一件事，就是劝兄长无忌辞却高官厚禄。
长孙无忌自少年时起就与李世民结下了深厚友情，李渊刚一举兵渡过黄河，他就闻讯前往投奔，从此紧紧地跟随在妹夫李世民的身边四出征战，成为李世民的心腹死士。在玄武门之变和高祖“禅位”这两件事上，除了拿主意的李世民之外，就数长孙无忌是首倡者和主要谋士了。因此，李世民一登太子位，无忌便封授左庶子，一即帝位，无忌就升任吏部尚书，以拥立首功进封齐国公。
唐太宗李世民与无忌自幼亲善，对他非常宠信，不但允许他随意出入自己的寝宫，还想要立即封他为右仆射（宰相）。太宗将这个打算告诉了太座。没想到长孙氏的想法却完全不是这么一回事，她闻讯后立即屡次推辞，说：“我身为皇后，家族已经是尊贵至极，实在不愿意让兄弟子侄们满列朝堂为高官。从前汉朝吕、霍二后家族的先例，可为后人的切骨之诫。希望您不要让我的哥哥担任宰辅之职。”
年青的皇帝也许曾认为，皇后会为自幼共度难关的哥哥有如此显职而高兴，所以才这样献宝似地将这打算说了出来，却没料到引来妻子如此的忧虑。他只得再三解说：“我完全是因为无忌的功劳和才干，才对他委以重任，你千万不要把这个任命与‘重用后族’联系在一起。”
总之，无论长孙皇后如何劝说，贞观元年的长孙无忌仍然高升为左武侯大将军、吏部尚书、右仆射。
眼看丈夫是不听劝的了，长孙氏转而劝说自己的哥哥，要他推辞掌握实权的高位。
事情的发展果然如长孙氏的预料。无忌任仆射没有多久，就有人向太宗上书，说这位国舅爷权势太盛，恐有不轨。李世民将这封奏章拿给无忌过目，并公示群臣，表示自己绝对信任长孙无忌的忠诚。
但这件事情却足以惊出长孙无忌的一身冷汗，引起长孙皇后更深的忧虑。长孙无忌终于听从了妹妹让自己辞官的意见。于是，在长孙兄妹轮番的苦求之下，李世民不得不在一年后改授无忌为“开府仪同三司”，长孙皇后却仍然对外戚位列三公而心中忐忑，恳请舅舅高士廉再次向太宗请辞。
为了排解妻子的忧虑，李世民发了这样一道诏书给长孙无忌：“黄帝得力牧，为五帝先；夏禹得咎繇，为三王祖；齐桓得管仲，为五伯长；朕得公，遂定天下。公其无让！”接着，他又亲自做了一篇《威凤赋》，以志无忌的功劳。