陈霸先字兴国，小字法生。生于天监二年（公元503年），少年时就胸怀大志，长于谋略，不喜欢从事任何生产劳动。为了实现救世济贫的志向，陈霸先饱读史书和兵书，至于纬侯、孤虚、遁甲之术也多有涉猎。他身材高大魁梧，练就一身好武艺，再加处事明达果断，故深为时人所推重。
陈霸先初登仕途，不过是乡中里司小官，后来到了梁都建康做油库吏，因其识文断字，不久迁为新喻侯萧映传教。陈霸先忠于职守，深受萧映赏识。梁大同年间，萧映被朝廷任命为吴兴太守，即指名带陈霸先赴任，后为萧映转任广州刺史，又举荐陈霸先为中直兵参军，监理宋隆郡，并令招兵买马，所部达千人。
大同八年（公元524年），交州刺史萧谘因部属与百姓暴虐刻剥，颇失众心。当地豪族李贲趁机连结几州豪杰起兵造反。广州刺史萧映急忙召陈霸先平乱。陈霸先率3000精兵迅速赶到广州城下，经过几次激战，杀死杜天合，生俘杜僧明。霸先见僧明骁勇过人，义而释之。僧明感其德，由此成为陈霸先手下一员骁将。捷报传至朝廷，梁武帝萧衍非常高兴，下诏授陈霸先为直阁将军，封新安子、邑三百户，并遣画工描绘霸先容貌以随时观看。
第二年春天，李贲自称越帝。朝廷诏令陈霸先为交州司马、领武平太守，与交州刺史共同征伐叛逆。陈霸先领旨即广招勇兵悍卒，整修冶炼军用器械。大同十一年（公元545年）六月，大军抵达交州，李贲以3万人马于苏历江口立城栅相拒。陈霸先一马当先，冲锋陷阵，连连获胜。李贲畏惧逃至嘉宁县屈獠地区。此地为崇山峻岭，形势险要，众军搜捕不得，只好驻守周围。
次年秋天，李贲率3万人马由屈獠出屯典澈湖，大造船舰，充塞湖中，征讨诸军望其阵势，均心怀怯意，驻守湖口而不敢进逼。陈霸先对诸将说，我们只要同心协力誓死攻取，就一定能够获胜。倘若一味无故停留，机会就要失去了！诸将闻言，全都面面相觑，谁也没有答话。这天夜里江水暴涨，水位上升七丈，汹涌澎湃，奔流迅激，注入湖中。陈霸先率领本部兵马，顺流先进，众将见状，亦鼓噪向前。李贲叛军措手不及，死伤无数，不得已窜入屈獠地区。至太清二年（公元548年）三月，李贲势穷力竭，被獠人斩杀送至交州。陈霸先将李贲头颅传送建康，梁武帝授霸先振远将军西江督护、高要太守，督七郡诸军事。由是陈霸先威震南方，闻名京师。
太清二年（公元548年）冬天，侯景乱起，陈霸先率部数年征讨。其间，他身先士卒，屡建奇功；善察民情，屡得义士；整军有方，退敌有谋，最终打败了不可一世的侯景。侯景平后，其部将郭元建在广陵求降，王僧辩遣使安抚，并派陈霸先率军受降。陈霸先至欧阳，齐将辛术已占据广陵，霸先收降元建部曲3000人后，返回建康。萧绎以陈霸先为征北大将军，开府仪同三司、南徐州刺史，进封长城县令。不久，萧绎即帝位于江陵，陈霸先因平侯景之功进位司空，镇守京口，其余称号不变。
承圣三年（公元554年）十二月，梁元帝萧绎死于西魏之手。陈霸先与王僧辩等商议，决定迎立晋安王萧方智。次年二月，年仅13岁的萧方智由浔阳来到建康，登上帝位。给陈霸先加了个征西大将军的头衔。
陈霸先因在平定侯景之乱时与王僧辩配合默契，故与王僧辩关系密切，这时北齐把贞阳侯萧渊明送了回来，王僧辩又决定立萧渊明为帝，陈霸先派使者往返数次苦争保留萧方智帝位，王僧辩坚决不同意。陈霸先由此开始与王僧辩发生矛盾，于是密作战备器械以谋后事。不久侯安都率水军至石头城北，弃船登岸，攻入城内，直达王僧辩卧室；陈霸先也用计赚开南面城门进入城内。当时王僧辩正在处理政务，外面报告发生变故，忙从厅内跑出，与儿子同至门外，随从约数十人，与侯安都展开激战。不一会陈霸先率军赶到，王僧辩寡不敌众，夺路逃窜，登上城南门楼，陈霸先令将士聚柴放火，王僧辩被迫下楼就擒。陈霸先害怕夜长梦多，当晚即将王僧辩父子绞杀狱中。
萧渊明听说王僧辩被杀，自知帝位难居，主动逊国回邸。十月，陈霸先扶持萧方智复位，改元绍秦。以萧渊明为司徒，封建安郡公；陈霸先仍官司空，加尚书令，都督中外诸军事，兼扬徐二州刺史。
这时，由王僧辩一手提拔起来的吴兴刺史杜龛见王僧辩被杀，立即起兵反抗，义兴太守韦载和王僧辩之弟、吴郡太守王僧智也以本郡响应，据城抗拒陈霸先。陈霸先派部将周文育进攻义兴，义兴所属县中多有陈霸先过去的士兵，他们善用弓箭，远近闻名。周文育进攻不利，只好率军退却，韦载便在城外据水立栅，两下相持，不觉几十天过去。陈霸先得悉周文育出师受挫，心中焦躁，即令侯安都与杜棱防卫建康，自己亲率大军前往接应。
陈霸先军至义兴，两日即拔去韦载水栅。然后，陈霸先派韦载族弟，带书信入城给韦载，招他投降。韦载因势穷力拙，无法坚持，于是出城投降。霸先对韦载好言安抚，引置左右，谋议军国大事，留其弟监守郡事，以周文育兵攻吴兴杜龛，以宁远将军裴忌赴吴郡讨王僧智。这时建康告急，陈霸先只得卷甲返回京师。
原来谯、秦二州刺史徐嗣徽，有一从弟名叫徐嗣先，乃是王僧辩的外甥。僧辩被杀后，徐嗣先逃至徐嗣徽处，怂恿嗣徽举州降齐。及至陈霸先东讨韦载时，徐嗣徽密结南豫州刺史任约，举兵响应杜龛、韦载。北齐也以兵马粮草相助。徐嗣徽见京师空虚，即率精兵5000直奔建康，攻克石头城。
陈霸先回师建康后，即拟攻取石头城。尚未出战，又闻齐已遣安州刺史翟子崇、楚州刺史刘士荣、淮州刺史柳达摩率兵万人来援徐嗣徽，并于湖墅运粮3万石，马千匹入石头。霸先忧心忡忡，问计于韦载，韦载说：“如果齐军分兵先据三吴之路，掠地东境，则大事去矣。现在应速至淮南沿侯景旧垒筑城，保护东方粮道，然后分兵断绝敌人运输道路，使他们无粮草器械接济，如此不过10天，齐将脑袋就可送来了。”霸先点头称是，派仁威将军周铁虎断敌运输，擒获齐北徐州刺史张领州，械送建康，再使韦载至淮南筑起城垒，遣人驻守。齐军亦在仓门、水南设栅据守，过了几天，徐嗣徽被陈霸先亲率精兵打败，留下柳达等人守石头城，自己去采石迎接齐军。
这年十二月，陈霸先遣侯安都率水军攻打秦郡，破徐嗣徽栅栏，俘获数百人。陈霸先又在治城架起浮桥，渡河攻齐仓门水南二栅。齐兵大败，溺死者千数，号哭声震动天地。这时，徐嗣徽与任约引齐水陆兵马万余人还据石头城，霸先派兵赴江宁，据住险要地势。嗣徽等不敢再进，驻于江宁浦口，被陈霸先派侯安都率水军袭破，嗣徽等逃走，只剩下柳达摩，孤军守石头城。霸先召集水陆各军，四面围攻石头城。城困无水，一升水竟可换绢一匹。达摩无计可施，遣使请和，要求霸先送子为质。霸先召诸将会议，都认为建康虚弱，粮运不继，应该允许求和。霸先只得答应，并令从子昙朗与永嘉王萧庄出质齐营，与达摩会盟城外。盟后达摩引兵自去，徐嗣徽、任约皆随之入齐。
再说宁远将军裴忌奉陈霸先之命，去吴郡讨伐王僧智，赶到城下正值黑夜。裴忌令将士鼓噪攻城，王僧智由睡梦中惊醒，疑是大军到来，忙起身从后门逃出，乘小船投奔吴兴杜龛。这时，周文育正与霸先侄子陈蒨合攻杜龛，文育暗中交结杜龛部将杜泰，让他作为内应，怂恿杜龛投降。一天，杜龛与杜泰出城与文育交战，杜泰故意按兵不动，杜龛战败回城，杜泰借机劝杜龛投降，龛不识其诈，答应出降。回去告知妻子王氏，王氏说：“陈霸先杀我父亲，如此深仇大恨，怎么可以求和！”即取自己私房所存金银首饰、布帛，悉数赏与军士，令与文育决一死战。杜龛军士得了赏赐，无不奋力死战，竟将文育军杀退10里。杜龛平常即好饮酒，此次得了胜仗，开怀大饮，醉得不省人事。杜泰趁机开城门迎文育军入城。王氏急呼杜龛，杜龛不醒。王氏无奈，自剪头发，扮做尼姑，混出城外逃命去了。文育军士搜至府中，杜龛仍醉卧床上，即令军士把他背出，至项王寺前一刀斩杀。王僧智见吴兴已经无法存身，趁乱与其弟由后门出逃投奔了北齐。
此后，陈霸先又相继讨灭了东扬州刺史张彪、江宁令陈嗣和黄门侍郎曹郎等反叛势力。至此，石头、采石以南，已全部平定。不料北线的战火又点燃了起来。
太平元年（公元556年）三月，北齐派萧轨为征南大都督，与徐嗣徽、任约合兵10万入寇。由栅口直向梁山。遭到陈霸先帐内荡主黄丛的阻击，齐军战败，退保芜湖。霸先又遣定州刺史沈泰等前往梁山协助侯安都守城御敌。不久，霸先也亲往梁山巡视。齐军心怯，不敢进逼，安都却趁此机会率骑袭击齐行台司司马恭，获得大胜，俘虏以万计。齐军由此气馁，当下致书霸先，说是奉齐主命来召建安公萧渊明，并非与南朝争胜。陈霸先接书，答应送渊明回齐，却不料此时渊明背上生疽，病不能行，几天即死。齐军待渊明不出，不好言退，索性鼓军再战，其兵发自芜湖，经丹阳至秣陵故治。
陈霸先令诸将屯守方山、马牧、大航南边，共同抵御齐军。为严肃军令，陈霸先率宗室王侯及朝臣将帅，于大司马门外百兽阙下刑牲告天，责齐人背约，语言慷慨，涕泗交流，同盟者皆不能仰视，台下将士观此无不感奋，摩拳擦掌，要与齐决一死战。
过了两天，齐军于秣陵跨淮筑桥，进兵方山，将侯安都、周文育等军逼回建康。然后齐军又自方山进至倪塘，游骑达于台城之下，建康此时内外戒严，陈霸先亲自督禁兵出屯长乐寺，与周文育兵合于一处，与齐军对垒列阵。
转眼进入六月，齐军由钟山转至幕府山，又转至玄武湖西北，打算占据北郊坛，霸先亦麾军移驻北郊坛北，与齐人相峙。适逢连日大雨，平地水深丈余，齐军日夜坐于泥淖之中，手足皆烂。而梁军居于高地，又经常调换，所以无虞，只是因四方壅隔，粮运不继，发生了粮荒，将士们面有菜色。正好陈蒨运来3000斛米，1000只鸭。霸先即令炊米煮鸭，用荷叶裹饭及鸭肉，分发军士。众人饱餐一顿，即于次日黎明，由霸先亲自率领出幕府山进击齐军，大败敌军。
陈霸先率军凯旋，将所俘齐帅萧轨等尽行斩首。陈霸先获此胜仗，威震京师，被任为中书监、司徒、扬州刺史，进爵为长城公。不久，又进位丞相、录尚书事、镇卫大将军，改刺史为牧，封义兴郡公。陈霸先大权在握，踌躇满志，自然生起当皇帝的念头，于是开始紧锣密鼓地准备起来。
太平二年（公元557年）八月，进位太傅，加黄钺，剑履上殿，入朝不趋，赞拜不名，并给羽葆鼓吹一部；
九月，进位相国，总百揆，封十郡为陈公，备九锡之礼，位在诸侯之上；
十月，进爵为王，以会稽、晋陵、豫章等十郡，益封陈国，并前为二十郡。
就在这个月，梁敬帝萧方智被迫“禅让”，陈霸先即位称帝，改元永定，宣布了又一个新王朝——陈朝的诞生。
陈霸先虽然当了皇帝，却并没有过上一天舒心安稳的日子。
曾经当过梁湘州刺史的王琳一向不大听话。陈霸先曾以司空征辟，王琳却不仅不受征调，反而大造船舰，准备进攻陈霸先。霸先命周文育、侯安都率舟师至武昌，进击王琳，结果安都、文育等将领悉数被擒。
王琳把安都、文育等人用一条长链锁住，置于后舱，令亲信宦官王子晋看守，自己领兵驻于湓城白水浦。安都、文育甜言蜜语，许以重赂收买王子晋。子晋为利所诱，假装用小船垂钓，靠近后舵，将安都等3人移入小船，连夜载渡上岸，从荒野草丛中偷偷逃回陈军驻地。陈霸先得知安都军败，非常惊慌，后见安都等逃回建康，不禁转忧为喜，当即下诏赦免败军之罪，各还其官如故。
永定二年（公元558年）正月，王琳兵据湓城，有众十万。为东进建康，特授北江州刺史鲁悉达为镇北将军。悉达两边官爵都接受，其实迁延观望，皆不应征。王琳欲引兵东下，却被悉达截住中流，琳派人诱说，悉达始终不从。王琳无计可施，只得派记室求援于齐，并请以梁元帝萧绎的孙子永嘉王萧庄主梁。齐从其请，发兵送萧庄于江南，继承梁祀，册拜王琳为梁丞相、都督中外诸军、录尚书事，王琳奉庄即位称帝，改元天启。
陈霸先命司空侯瑱、领军将军徐度、率舟师为前军讨伐王琳，亲自至石头城送行。这时，江州刺史周迪打了一个胜仗，捉住王琳战将李孝钦、余孝顷等，霸先见是个好机会，便派吏部尚书谢哲去劝王琳归顺，王琳大约因为战事不利，周文育、侯安都等人又都逃走，便答应西还湘州。八月，谢哲还报，霸先即令众军还师。
刚过一个月，因为余孝顷之弟余考劢及子仍顽抗不降，陈霸先又命周文育统帅将士前往讨伐。王琳派曹庆率兵2000来救，曹庆令部将常众爱与文育相拒，自领将士攻打周迪与吴明彻，周迪等战败，文育闻报退屯金口。
熊昙朗见周文育军事失利，便设计帐内伏兵将文育杀害于座上。昙朗吞并了文育的部众后，又去袭击宁州刺史周敷，后被周敷所败。昙朗单骑逃奔巴山，不久被村民所杀。
陈霸先在文育被害之前，又派了侯安都率兵去接应。安都半途得知文育已死，即引师退还，恰好遇上王琳部将周灵、周协，略一交手，便将他们捉住。这时孝劢弟孝猷率所部4000家也来归降，安都又乘胜进军至左里，击败了曹庆和常众爱，活捉王琳从弟王袭、主帅羊日东等30余人，众爱逃入卢山，不久也被当地百姓所杀。同年六月，安都凯旋建康。然而，不断的忧患和战争，使陈霸先精疲力尽，就在这个月，他病倒了，不到半月便去世，时年57岁。是年八月，葬于万安陵，谥号“武皇帝”，庙号“高祖”。