孙权，字仲谋，吴郡富春（今浙江富阳）人。父孙坚，汉末被封为乌程侯、破虏将军；兄孙策，曹操表为讨逆将军、吴侯。
孙权为孙坚次子，出生之时，方面大口，双目炯炯有神，孙坚十分惊奇，以为他有贵相，对他特别钟爱。
孙权少年时期就随父兄转战南北，见多识广。他又十分喜欢读书，不仅阅读了《诗经》、《尚书》、《礼记》、《左传》等儒家经典，而且浏览了许多历史和国事方面的书籍。10岁那年，孙坚因帮袁术争夺荆州而中箭身亡。从此之后，孙权就随长兄孙策寄寓军旅，开始了他的军营生活。丰富的生活经验和系统的文化修养，使孙权很快地成长起来。
孙权虽然年轻，却性格开朗，胸怀宽广，度量恢宏，好侠养士，仁义而有决断，因此名声很快地赶上了他的父兄。孙策出兵江东时，孙权经常帮他出谋划策，孙策十分惊奇，以为自己的智谋也赶不上这位弟弟。因此，每次宴请宾客，孙策总是对孙权说：“在座的各位谋臣猛将，将来都会成为你的部下僚佐。”
孙策见孙权确有才能，便委任他为阳羡（今江苏宜兴一带）县长。这时，孙权才15岁。不久又担任了仅次于将军的军职。
东汉建安五年（公元200年），孙策被复仇的吴郡太守许贡门客刺杀，临死之前，将重臣张昭等以及孙权召到床前，先对张昭等人说：“现在天下大乱，如果据有吴、越之众，保有三江之固，足以坐观成败，进而兼取天下。请诸君好生照顾吾弟！如果仲谋不长进，公等可自取权位。”孙策的意思，是想用这些话来安张昭等人的心，稳定他们辅佐之意。策又将官印授予孙权，对孙权说：“若论率江东之众，冲锋陷阵，与天下英雄争高下，你不如我；若论举贤任能，使众人齐心协力保有江东，我不如你，你当善自为之！”当夜，孙策身亡，年仅26岁。
孙权继承其父兄的事业之时，虽已拥有会稽、丹阳、吴郡、豫章、庐陵和庐江六郡，但这些地方新占不久，人心并未归服，统治并不巩固。将士新丧主帅，见继位者年轻，放心不下。许多江东英豪和北方侨寓之士，也多徘徊观望，有人甚至想改换门庭，另投新主。在此关键时刻，江东名士周瑜从驻地巴丘率军前来，稳住了军心，与张昭等说服众人齐心辅佐幼主，到处宣传孙权有帝王之相，可以共成大业。于是，江东人心渐安。
已占据北方大部地区的曹操早有统一天下之志，见江东孙策新丧，人心不稳，便欲乘机伐吴。侍御史、孙策旧臣张绂劝阻道：“乘人之丧进兵，不合古义，有不仁不义之嫌。如果征伐不利，会将好友变成仇敌。不如利用这个机会厚意待之，孙氏必然感恩戴德。”曹操听从其言，上表请封孙权为讨虏将军，领会稽太守。
于是，孙权便名正言顺地行使职权。他待老臣张昭以师傅之礼，以周瑜、程普、吕范等统率军士。同时，招纳名士、聘请俊杰，一批从北方流寓至江南的人士如鲁肃、诸葛瑾等人都成为孙权的座上客，逐渐得到重用。然后，孙权分兵遣将，开始征伐不服从自己的人，巩固在江东的统治。
这时，孙策生前委任的庐江太守李术不肯接受孙权的领导和指挥，并多有招降纳叛之事。孙权写信给李术，要他交出叛将。李术回答说：“有德之人，人们自然归顺他；无德之人，人们肯定背叛他。我不能再把这些人交还与你。”孙权大怒。决定出兵征伐李术。
孙权估计李术受攻，必然要向曹操讨救，就先以李术曾杀掉曹操委派的扬州刺史严象一事作为出兵理由，写信给曹操，说：“严刺史从前为您所用，又是州中的长官。但李术为人凶恶，藐视朝廷之法，残害州官，惨无人道，应该速速将其诛灭，以惩罚丑恶之人。现在我要讨伐他，上为朝廷扫除不法之徒，下为州郡报仇雪恨。这是天下通义，更是我夙夜所思之事。只恐怕李术受攻、害怕诛杀，必然捏造情况，向您求救。希望您命令下面执事官员，不要听信李术的一面之辞。”这一来，孙权既为自己造了出兵的舆论，又堵住了李术的求救之路。
接着，孙权便出兵把李术包围在皖城。李术果然向曹操求救，曹操便不肯出兵救援。皖城弹尽粮绝，终被攻破。孙权杀了李术，又将李术的部曲军士3万余人徙往别处，除掉了这一心腹之患。
在孙氏家族内部，也有人企图作乱。孙权的叔伯哥哥孙辅担心孙权不能保住江东，便借孙权出行之机，派人拿着书信去邀曹操前来，不想所派之人将书信径直交给了孙权。孙权得到此事，火速返回。回来之后当作不知道，招呼张昭一同去见孙辅。孙权半开玩笑地说：“兄长快乐够了，不想活了？为什么呼唤他人来江东？”孙辅心中大惊，可嘴里却矢口否认。孙权便把孙辅写给曹操的信拿给张昭看。张昭看后十分愤怒，随即扔给孙辅。孙辅满面羞愧，不发一言，于是孙权将孙辅的左右心腹杀个一干二净，将他的部曲军士分给各将，将孙辅迁徙东部，看管起来。
镇压了内外叛乱之后，孙权在江东的统治便逐渐安定下来。
立稳脚跟之后，进一步开疆拓土、扩大基业便提上了日程。鲁肃给孙权分析天下形势道：“汉室不可复兴，曹操也难以一时扫除。为将军您打算，只有安定后方，成鼎立之势，以观天下之变。再乘北方多变之秋，剿除黄祖，进伐刘表，将长江流经之地全部占有，然后就可以称帝王之号以图天下。这乃是汉高祖的功业啊！”孙权听了十分高兴，决定采纳鲁肃的意见。
孙权统治区内的山越人，大多分布在丹阳、豫章、庐陵一带的深山险地。他们是秦汉时代百越的后裔，为了逃避汉族官府的统治和剥削，隐遁山林，以血缘关系群居。汉末群雄割据，他们拥“宗帅”自立，组成“宗部”、“宗伍”，大者数万家，小者几千户，拒绝向官府纳税服役。山越人强悍好武，勇于阵战，极难战胜。孙权继位之初，即分派各将对他们进行镇抚，但收效不大。孙权受到山越的牵制，难以对外进行大规模的军事行动。在对外征讨之前，孙权决心先解决山越问题，便派征虏中郎将吕范率兵平鄱阳（今江西波阳），荡寇中郎将程普率兵讨乐安（今江西德兴）。又派骁勇之将到山越群居难以治理之县镇守，以建昌都尉太史慈领海昏（今江西永修），别部司马韩当为乐安长，周泰为宜春（今江西庐陵）长，吕蒙为广德（今安徽广德）长。这些将领不时出兵，将各地山越的宗帅擒拿斩首，强迫山越人出山定居，将强壮者补为军卒，替政府打仗卖命，老弱妇幼列为编户农民，从事生产，向国家交纳谷帛。经过几次大的剿抚行动之后，山越的反抗暂时减弱，孙权的内部进一步稳定了。
建安十三年（公元208年），孙权又率军攻打地处长江上游的江夏太守黄祖。黄祖见孙权来势凶猛，命将士把2艘大船横在江上，又以大石系上巨绳沉入江底，船上驻扎军士千余人，以弓弩等阻挡孙权水军前进。
江东水军到了那里，黄祖的水军一齐放箭，一时间万箭齐发，人不得前。孙权部下偏将军董袭和别部司马凌统各领敢死之士百余人，每人身披两重铠甲，乘坐战舰，一直冲到黄祖战船跟前。董袭手执大刀，一连砍断两根巨索，江东水军乘势一齐冲上前去。黄祖见势不妙，忙派都督陈就率水军迎战。孙权大将吕蒙率先锋部队，冲将陈就杀死。黄祖军兵溃败，黄祖逃窜，江东军队将其追杀，并乘胜占领了夏口。
孙权消灭黄祖后，正想乘胜进取荆州，不料曹操早已抢先一步，进兵荆州，形势又发生了新的变化。
东汉建安十三年（公元208年）荆州牧刘表病死，其子刘琦、刘琮不知所从。鲁肃听说之后，对孙权说：“荆州与我相邻，江山险固，沃野万里，士民殷富。如果占据此地，便可为帝王之业，现在刘表新亡，二子不合，军中诸将，各怀异心。刘备乃天下英雄，素与曹操不协，当初暂时依附刘表，刘表嫉其能而不敢加以重用。如果刘备与刘表二子齐心协力，对他们应该加以安抚，与他们结为盟好；如果他们不能和好，应该以别的办法加以夺取。请您派我到荆州吊丧，向刘表二子表示慰问，劝说刘备安抚刘表部众，同心同德，共抗曹操。刘备必然欣然同意。如果事成，天下事便不难了。如不速往，恐为曹操占先。”孙权同意，马上派鲁肃前往荆州。
鲁肃刚到夏口，听说曹操已向荆州进发，便星夜驰往荆州。等到了南郡，听说刘琮已投降曹操，刘备南下。鲁肃在当阳长坂坡截住刘备，与他共论天下大事，并传达了孙权的慰问之意。鲁肃问刘备：“刘将军现在打算往哪儿去？”备回答：“我与苍梧太守吴巨有旧情，准备投奔他。”肃说：“讨虏将军孙权，聪明仁慧，敬贤礼士，江东英雄，从之如云，现在已据有六郡之地，兵精粮广，足以成大事。为您打算，不如遣心腹之人与孙将军结交，共谋大事。如果投奔吴巨，吴巨不过凡夫俗子，又在偏远之地，将来一定为人吞并，怎可值得相托？”刘备听后甚为高兴。鲁肃又对诸葛亮说：“我是令兄诸葛瑾的好友。”当时，诸葛瑾为孙权的长史，很受信任。诸葛亮对形势的看法，本来与鲁肃相同，也有联吴抗曹之意，听鲁肃说完之后，遂与鲁肃结为好友。刘备接受鲁肃的建议，不再南下，命军进驻鄂县的樊口，等待时机。
曹操接受了刘琮等人的投降后，自江陵顺流东下。诸葛亮对刘备说：“事情很危急了，请您派我向孙权求救。”刘备同意，亮便与鲁肃一同去见孙权。孙权十分焦急，见二人来，连忙迎接。诸葛亮劝说孙权道：“现在海内大乱，将军您起兵江东，吾主刘备收散兵于汉南，与曹操共争天下。现在曹操靖平内乱，已破荆州，威震四海。中原已无英雄用武之地，故刘将军逃难至此。请孙将军量力而行：如果您觉得以吴越之兵可与曹操的中原之军抗衡，不如早与曹操绝交；如果觉得力量还不够，为何不偃旗息鼓，卑颜屈膝侍奉曹操？现在将军表面有服从之名而内心怀犹豫之计，事急而不断，恐怕离祸害不远了。”孙权不高兴地说：“如果像您说的那样，刘备为什么不投降曹操？”诸葛亮见孙权发火，知道激将法已起了作用，便更进一步撩拨孙权说：“汉初田横不过是一个壮士，都能舍身取义，不为他人所辱，何况刘将军是汉朝宗室，英才盖世，众士仰慕如百川归海。如果事情不成，此乃天意，又怎能卑身事人呢？”孙权听后大怒道：“我乃一方之主，更不能以三吴之地、10万之众反而受制于人！我志向已定，必与曹操争个高下！当前除了刘将军之外，没人能抗御曹操，可是刘将军新败，他还能担当起这个使命吗？”诸葛亮见孙权心动，遂打消他的顾虑说：“刘将军虽然在长坂坡遭到失败，但尚有关羽水军精锐及陆续归队的将士，不下万人。刘琦聚合江夏战士亦在万人之上，受刘将军指挥。曹操之众，远途而来，疲惫不堪，这正是古人所云‘强弩之末，势不能穿鲁缟’，所以犯了兵家大忌。况且北方将士来到江南，不习水战，不善舟船。另外荆州民众投降曹操，不过是迫于兵势，暂时屈身，并未心服，一旦有事，其中必乱。现在孙将军若能命勇猛之将统兵数万，与刘将军同心协力，破曹操军队必然无疑。曹操兵败，必然北还，这样，荆州、三吴之势必然强盛，鼎足之势便可形成。成败之机，在于今日，请将军速作决断！”孙权听后十分赞同，便与群僚商议筹划。
恰巧此时曹操派人送来书信。信中说：“近来我奉天子之命讨伐有罪之人，刚刚挥戈南向，刘琮便束手投降。我现在正整顿水陆大军80万，想与孙将军在江南比武嬉戏。”威胁之意，溢于言表。孙权将信给群臣传看，群臣大都惊慌失色，长史张昭等人说：“曹操乃虎狼之人，挟天子以征四方，动辄以朝廷之命为辞，今日如果拒绝他，于事理不顺。况且我们之所以敢于抗拒曹操，就是凭借长江。现在曹操得到荆州，占领其地，刘表所治的水船战舰数千艘都被他夺去。曹操已全部放入江中，准备顺流而下，更兼有巨量步兵，水陆并进，这长江之险岂不是已与我们共同据有了吗？至于力量众寡之悬殊，更不必多说，所以，依我看，不如暂且投降曹操。”群臣议论纷纷，都以为张昭所言甚是。只有鲁肃一言不发。孙权心中实在委决不下。过了一会儿，孙权起身到厕所去，鲁肃追孙权于窗外，权知道他的意思，拉着鲁肃的手，问道：“爱卿想说什么？”鲁肃说：“刚才我已观察思虑过，众人之议，都是想贻误将军，不足以成大事。现在我可以投降曹操，而您不能够。为什么这样说呢？我如投降，曹操恐怕会打发我回家乡，回乡之后，按我的才能，也还可以当个诸曹从事之类的官吏，可以乘华车、率吏卒、交结士人及朝廷命官；如果不断升迁，当上州郡长官恐无问题。将军您如降操，曹操会怎样安置您呢？请您三思！希望将军早定大计，不要听从众人之议。”孙权执着鲁肃的手，叹息道：“唉，众人的议论，真使我大失所望！现在爱卿为我筹划大计，甚合我意。”
当时，鲁肃劝孙权将周瑜从鄱阳召回来商量。周瑜，字公瑾，风流儒雅，姿貌出众，东吴之人皆称他为周郎。瑜气度恢宏、胸有大计，文武韬略为东吴诸臣之冠，连老将程普也倾心折服，逢人便讲：“与周公瑾相交，好像饮甘醇美酒一样，不觉令人自醉。”江东乔公有两个女儿，都是国色天香。孙策自娶大乔，周瑜娶小乔，因而周瑜与孙氏兄弟有姻亲。孙策死后，孙权倚周瑜甚重，以兄长之礼事之。召回周瑜后，孙权又召集群臣商议大计，周瑜说：“曹操虽名为汉朝丞相，其实是乱臣贼子。将军您英雄神武，有雄才大略，兼仗父兄壮烈遗风，割据江东，占地数千里，兵精将广，正应当横行天下，为汉朝清除污秽。现在曹操自来送死，为什么还要投降他？我替将军分析当前的形势：现在北方尚未平静，马超、韩遂等还在关西，是曹操的后方隐患；曹操舍弃车马，倚仗舟船，来与我们争雄，岂不是弃长用短？当前正值盛寒、马无草料，中原之兵又跋涉于江河湖湾之间，不服水土，疲劳过度，必然生病，这些都是用兵者的大忌，而曹操居然敢贸然行之。将军捉拿曹操，正在今日！您如果给我精兵数万，前往夏口迎敌，保证为您取胜！”孙权说：“曹操这个老贼，早就有篡汉自立之心，只不过忌惮袁绍、袁术兄弟，吕布、刘表与我几个人。现在数雄已灭，只有我还在与他抗衡。我与曹操老贼势不两立！公瑾认为应当抵抗，正合我意。这是上天把你授给我啊！”说毕，孙权双目圆睁，拔出佩刀，“嗖”地一声砍去前面案几一角，大声喝道：“诸将吏谁要再说投降曹操，就像这案几一样！”
当晚，孙权在室内来回徘徊，或低头沉思，或仰首长叹。他虽下决心与曹操决一雌雄，可总担心兵力太少，难以取胜。正要派人召来周瑜商议，恰巧周瑜推门而入。原来，周瑜料想到孙权必然心存疑虑，特来打消他的不安。周瑜对孙权说：“众人只见曹操书信上说他有水陆大军80万，便惊慌不已，不再细想是否真实。其实，照实细细算来，曹操所带领的中原军队不过十五六万，而且早已疲惫不堪；收降刘琮，得到刘表的军队不过七八万，况且他们都心怀狐疑，不会奋力作战。以疲惫之卒，督率狐疑之众，数量再多，也不值得害怕。我如有精兵5万人，便足以制服曹操，请将军不必忧虑！”孙权抚摸着周瑜的脊背，感叹地说：“公瑾所言，正合我心。张昭等人，怀有私心，各顾妻子家业，使我深为失望，仅你与鲁子敬与我同心，这是苍天以二卿赞助我呵。5万兵一时难以调集，我已选足3万人，船粮战具军械已备齐。你与鲁子敬、程普等将便为前部，我当不断续以援兵，多送粮械，作你们的后援。你如能决胜，自可决胜；如不利，就返回我处，我当与曹操决战。”于是，孙权便正式任命周瑜、程普为左、右都督，率军与刘备共进，合力防御曹军。又以鲁肃为赞军校尉，帮助瑜、普筹划方略。
周瑜等率军前进，与曹军在赤壁相遇。当时，曹操兵马已患疾疫。初一交战，曹操军队小有失利，曹操便屯驻江北，周瑜等驻扎南岸，二军隔江相望。周瑜苦于无破曹之计。瑜部将黄盖献计道：“现在敌众我寡，难以持久。曹军因不习舟船，已将战舰连在一起，这样行动不便，正利于我们采取火攻。”取得周瑜的同意后，黄盖便先派人送书信给曹操，假称欲降曹操，并定下投降时日。黄盖等便准备战船十艘，船中载满干柴、芦苇、油脂等易燃之物，上面盖上帷幕、插上旌旗，并将小船系于船尾。到了约降之日，恰巧刮起东南大风，黄盖等率军登上引火之船在前，其余战船尾随其后。曹操军将都出营登船观看，指手划脚，说是东吴战将要来投降。到了距离曹军船舰约二里之地，黄盖令军士点火后撤至小船，火船乘风，箭一般直射北岸。曹军船只已连在一起，行动不便，又毫无防备，只得眼睁睁地看着大火烧尽战舰，并延及岸上营寨。那时，火仗风势，风助火威，不一会，烟雾弥漫，火光冲天，大火几乎烧遍曹营各个营寨。曹军见此状况，纷纷逃命，被烧死及落水淹死者不计其数。周瑜等人率精锐之军紧随其后，擂鼓呐喊，杀声震天。曹操等魂飞魄散，急忙率残兵败将从华容道逃跑。此道崎岖不平，恰逢雨后泥泞不堪，曹操只得命令病弱步兵负草铺地，让军骑通过。一时间，士兵被人马踏死及陷入泥中而死者甚多。周瑜、刘备等率大军水陆并进，追歼于后。曹军饥饿疾病及战死者去一多半，曹操乃留曹仁、徐晁守江陵、襄阳，引败军北还。这就是历史上著名的赤壁之战。
赤壁之战后，周瑜等率军经过一年多的战斗，夺取了江陵，控制了江陵以南大片土地。建安十五年（公元210年），又任命步骘为交州刺史。步骘率1000军卒南下，杀了不肯归顺的苍梧太守吴巨，东吴的势力便一直扩展到了交州（今广州）一带。
孙权把都城从京口（今江苏镇江市）西迁至秭陵，筑石头城，改名建业（今南京市）。同时，他在通往巢湖的濡须口设立夹水坞，控制通长江的水道，以防曹操南下。
东汉建安十八年（公元213年）春，曹操率大军进攻濡须口。曹军号称40万，声势浩大，攻破了孙权在长江西南的大营，俘虏东吴都督公孙阳。孙权带领7万军队前去迎战。曹军制造了一种油船。用牛皮制造，外涂油漆，轻便异常。夜晚，曹操派部分军士乘坐油船，渡到一个沙洲上，准备偷袭。孙权发现，立即派水军将曹军包围，俘虏了3000人，淹死者还有数千人。曹操吃了亏，便坚守营垒，拒不出战，孙权几次派人挑战，曹军不应。
孙权决定亲自前去观察。他带领军队，乘快船，行至曹军营寨附近。曹军将领以为是挑战者前来，准备出击。曹操说：“这一定是孙权前来观察动静。”他下令军中严加戒备，弓箭不得乱发。孙权行了五六里路，便调转船头返回，还奏起了鼓乐。曹操见孙权胆略过人，所率战船队伍旗幡鲜明，兵械严整，不觉叹道：“生儿子就应该像孙仲谋。若像那刘表的儿子，简真跟猪狗一样。”
过了几天，孙权又到曹营水营乘船观察。曹军弓箭齐发，孙权所乘大船的一边被射满了箭，失去平稳，船身渐渐倾斜，差点儿翻船。孙权忙命令将船转过身来，让另一面受箭。等两边都射满了箭，船身渐渐平稳，孙权方才下令退兵。
双方相持月余，曹军未占优势，曹操虽想退兵，又有犹豫。这时春雨连绵，不便征战，孙权便写信给曹操说：“春水方生，公宜速去。”又另外写道：“你一日不死，我一日不安。”曹操对诸将说：“孙权不欺侮我，他说的是真心话。”便趁机退兵北返。
东汉建安二十年（公元215年）八月，孙权乘曹操出征张鲁之际，调动10万大军，围攻合肥。这一次，孙权吃了大亏。曹军守将张辽、李典、乐进，皆有万夫不挡之勇，虽只有7000守军，临危不惧。张辽、李典乘孙权军新到，立足未稳，连夜招募敢死之士800人，杀牛宰羊，犒赏一顿。第二天天刚放亮，张辽披甲持戟，率敢死队冲入孙权阵内。张辽身先士卒，冲锋陷阵，连斩孙权二员大将，军士数十人，并乘势冲至孙权大帐附近。孙权惊慌失措，连忙逃至高岗，令众军将以长戟围住。张辽自报姓名，呼孙权下来应战。孙权被张辽气势震慑，不敢下来。后来，孙权见张辽兵单力薄，便调兵将张辽等人围住。张辽毫不惧怕，率几十人冲出突围，见尚有余众在重围中，便重入阵中，救出兵将，一同突围而走。孙权军将失魂落魄，无人敢加以阻挡。从日初杀到日中，吴军锐气大减。
孙权围合肥10余日不能取胜，便撤军南返。张辽等见吴军撤退，随即率军追击。孙权撤到一条河边，却发现桥面上有1丈多长没有桥板，原来张辽早派人撤了桥板，孙权急得不知如何是好，幸亏亲信谷利急中生智，让孙权放松缰绳，谷利在马后猛抽一鞭，骏马疼痛，长嘶一声，跃过断桥，权得以脱险。张辽见有人马已过桥，追问吴军降兵，降兵回答说：“正是孙将军。”张辽等人追悔不迭，全军亦顿足叹恨。
孙权进入大船饮酒压惊，大将贺齐流泪道：“将军为至尊之人，应谨慎持重。今日之事，几乎失败，使我们臣下震恐，好像失去天地。愿您以此作为终生之诫！”孙权上前替他抹去眼泪，说道：“惭愧！惭愧！我已刻骨铭心，当永世不忘此事。”
此后，孙权与曹操数有征战，双方各有胜负。后来，因孙权和刘备争夺荆州发生尖锐矛盾，孙权为避免两面受敌，便于东汉建安二十二年（公元217年）春，向曹操请降讲和。曹操也知难以战胜孙权，便同意双方结盟修好。此后，孙权便把精力转向荆州。
荆州地富人众，扼南北通道，位置重要。夺取荆州，是孙权的既定国策。赤壁之战后，孙权得益甚微，为共同抵抗曹操，不得不忍痛将荆州诸郡借与刘备。权曾遣使告刘备，谋求共取巴蜀。但刘备欲独占益州，没有答应。孙权派兵推进，刘备随即派关羽、张飞等将加以阻拦。后来刘备果然独得益州，孙权闻之大怒，说：“刘备狡猾至极，竟敢如此奸诈！”
当初，刘备曾至建康见孙权，周瑜建议孙权羁留刘备，挟持关羽、张飞二将。孙权觉得曹操尚在北方，应延揽英雄以树曹操之敌，又担心刘备在身边更为难制，所以未能采纳此计。
东汉建安十九年（公元214年），孙权命诸葛瑾向刘备索要荆州诸郡。刘备又推托说：“我正在图取凉州，待得了凉州，一定将荆州还吴。”孙权更加恼怒，便设置长沙、零陵、桂阳三郡长官，去强行接管，不料被荆州守将关羽统统赶了回来。孙权气愤，遂派吕蒙、鲁肃等率兵攻取。吴军很快拿下三郡，刘备急忙从成都领兵下公安（今湖北公安）。双方剑拔弩张，大有一触即发之势。适逢曹军入汉中，刘备怕益州有失，遣使向孙权求和，孙权也因力量不足，同意重结盟好。双方商定瓜分荆州，以长沙、江夏、桂阳东属孙权，南郡、零陵、武陵西归刘备。
后来因关羽拒婚，孙权十分生气，决心攻取荆州。
孙权计划出兵袭击荆州，担心守军尚多，一时也委决不下。吕蒙献计道：“关羽攻打襄樊，正是用兵之时，可他反而留重兵于荆州，主要是害怕我会偷袭他的后方。关羽也知道我常有病，我司以表面请求回建业治病，并带回一部分士兵。关羽必然相信，而不再防备，会调集大军尽赴襄阳。然后我再率大军星夜沿江而上，袭其空虚，这样，荆州等皆可攻下，关羽即可擒杀。”孙权同意，于是吕蒙便佯称有病，孙权也广为张扬，并公开征召吕蒙回建业治病。吕蒙返建业之后，孙权改派毫无名气的年轻书生陆逊督率吴军。陆逊到任以后，立即写信给关羽，信中言辞谦卑恭敬，一再恭维关羽神勇，自己深切仰慕，令求多加指教。关羽看信之后，大为放心，遂抽调兵力去增樊城之围，不再以后方为虑。
孙权得知荆州兵力空虚，就亲率大军，沿江而上。他派吕蒙为前锋，直驱关羽军队防地，他将精兵藏在船仓之内，使白衣人摇橹撑篙，声称是商旅之人，关羽沿江守备之兵毫不怀疑，未加戒备。待到夜晚，船中精兵悄然上岸，将守江士卒尽数收缚，之后，吕蒙大军昼夜兼行，向荆州腹地进攻，而关羽毫不知晓。
等吴军来到荆州重镇南郡，南郡城守将糜芳、士仁等大吃一惊。然而二人早就嫌怨关羽轻视自己，近来又因供襄樊军资不力而数受关羽斥责，羽并扬言回军之后，要惩治二人，故二人毫无斗志，欣然接受了吕蒙的劝降，大开城门，将吕蒙大军迎进城内。
关羽得知南郡已被吕蒙夺取，大惊失色，急忙撤襄樊之围，率军南返。途中，羽几次派使去吕蒙处询问。使者来到城中，吕蒙厚加犒赏，任他周游城中，城内关羽军将家属见使者来，纷纷打听亲人情况，或托他捎带家信。使者回报关羽后，随即被将士包围，七嘴八舌地打听城中情况，使者大声喊道：“各位放心！城内完好无损，各位家中平安无事，还有各位家书带来。”众将士看过家书，知道安然无恙，又见吕蒙照顾下属远胜过关羽，皆无斗志。
关羽见军无斗志，知道大势已去，料想不能夺回南郡，便至麦城（今湖北当阳东南）以图自保。孙权使人劝降，关羽佯称投降。立旗幡、假人等于城墙之上，连夜逃走。兵众都四散而去，随行者仅10余人。孙权先派朱然、潘璋等将扼住关羽逃路，遂将关羽及其子关平活捉。孙权欲不杀关羽，众人一齐劝谏。于是，孙权便杀了关羽父子，将荆州全部夺回。
就在孙权夺回荆州的第二年，曹操病死，其子曹丕代汉称帝，建立魏国。孙权知道自己已夺回荆州，刘备必然出兵再争荆州。为避免两面受敌，必须与魏国暂时搞好关系。因此，他派使节向曹丕祝贺称臣。曹丕封孙权为吴王。
消息传到东吴，孙权召集臣僚商议对策。有人以为孙权不应接受曹魏的封号。孙权考虑再三，对群臣说：“从前汉高祖刘邦也接受项羽的汉王封号，这不过是权宜之计，有何不好？”于是，孙权便接受了吴王封号，并遣使至魏称谢。曹丕乘机索求象牙、夜明珠、犀牛角、玳瑁、孔雀、翡翠、大贝等珍宝异物。东吴群臣又反对。孙权说：“我所钟爱的，是土地人民。曹丕所求的东西，对我来说不过是瓦石之物，有什么可惜的呢？况且，以这些东西换取荆州以至东吴的平安，是以轻代重。我何乐而不为呢？”于是，孙权便不断地遣使纳贡，奉献方物，恭行臣子之礼。曹丕受到迷惑，不再考虑出兵攻吴，孙权避免了魏的攻击，得以全力对付刘备，以后取得了夷陵之战的全胜，粉碎了蜀国倾国之力的进攻。
荆州之争和夷陵之战后，吴蜀联盟彻底破裂。孙权虽因夺荆州、防刘备的需要，向魏国称臣，但并非出于真心。曹丕为加强对东吴的控制，再三要求孙权把儿子孙登送到魏国作人质。孙权当然不肯，推说孙登年幼，不宜入朝，拒绝送入魏国。
东吴黄武元年（公元222年）秋，曹丕以孙权不送子入质，首尾两端，心怀二意为由，派三路大军直攻洞口（在今安徽和县东南）、濡须（在今安徽巢县）和南郡。孙权连忙调兵遣将，抵挡曹军。
这时，孙权意识到如果继续与刘备为敌，将有两面受击的危险，便主动派太中大夫郑泉前往白帝城，向刘备求和。刘备大败之后，也知道荆州已难夺回，如吴军继续进攻，自己也会有危险。同时，刘备又担心魏国灭掉东吴之后，可以全力以赴地对自己，于蜀汉不利。所以，吴蜀联盟重新建立，双方信使往来不绝。
孙权与魏国绝交之后，曹丕十分恼火，他亲自带领大军，到达广陵（今江苏扬州市一带），准备进攻东吴。孙权见曹丕来势凶猛，遂召集谋臣武将商议对策，徐盛向孙权建议，在长江南岸多树木桩。围上芦苇，涂上泥灰，建造假楼疑城，迷惑魏军，使之不敢轻易渡江进攻。孙权认为此计大善，便加以采纳，命令东吴军民准备材料，连夜动工。一夜之间，长江南岸出现了无数城楼关隘，连绵不断，首尾相接，足有数百里，远远望去，真假难辨。同时，吴军又在江边停泊了大量舰船，多树旗幡，制造声势。
曹丕在长江北岸隔江望去，只见江边战船密布，旗帜招展，岸上城楼连绵，固若金汤，不觉大吃一惊。他叹口气说：“江东人才济济，不可轻易夺取。”便无可奈何地撤军北还。
这时，诸葛亮也带领蜀军，对魏国不断发动进攻。曹魏被迫处于守势，已不可能集中兵力对付东吴。这样，孙权建国称帝的时机终于成熟了。
当初，曹丕、刘备相继称帝后，孙权也有称帝之意。但他进一步审时度势，考虑到力量尚微，难以威命众人，感到时机不成熟。所以，他没有急于称帝。东吴黄武二年（公元223年），群臣又上孙权尊号，劝孙权即皇帝之位。孙权再次辞让说：“汉朝虽气数已尽，衰败灭亡已成定局，但我既然不能相救，也无心去相争。”说得冠冕堂皇。群臣又称符瑞多次出现，天命已显，反复请求孙权称帝。孙权无奈，只好对群臣说出心里话：“我何尝不愿早日当皇帝？只是担心过早称帝，会招致魏国征讨。魏蜀如同时进兵，我们将腹背受敌，岂不危险？请诸君理解体谅我暂时低屈的本意。”
东吴黄龙元年（公元229年），孙权见曹魏幼主临国，不会有大的作为，吴蜀联盟关系融洽，东吴内部统治十分稳固，便正式建立吴国，登上皇帝宝座，改元黄龙。他就是历史上所说的吴大帝。
曹魏黄初二年（公元221年），东吴使臣赵咨出使魏国。魏帝曹丕问赵咨：“孙权是什么样的人主？”赵咨回答说：“是聪明、仁智、雄略之主。”丕追问道：“为什么这样说？”咨答道：“吾主孙权纳取鲁肃于凡人之间，是其聪；选拔吕蒙于征战之伍，是其明；获于禁而不加害，是其仁；取荆州兵不血刃，是其智；据荆、扬、交三州，虎视于天下，是其雄；屈身事陛下，是其略。”丕又问：“孙权也知道学习吗？”咨又答道：“吴王带甲百万，战舰万艘，任贤使能，胸有大略，偶有余暇，博览众籍，浏览史书，探索奥秘，不像腐儒那样咬文嚼字，寻章摘句。”说得曹丕不住点头称是。
孙权早期与群臣推诚相处，君臣和睦，上下同心。有人曾告发诸葛瑾里通蜀汉，孙权说：“我与诸葛子瑜（瑾字），可谓神交，外人流言不能间构。”陆逊坐镇荆州，孙权复刻自己的一枚大印交给他，委他全权处理与蜀汉交往之事。孙权刚刚称帝时，蜀汉有人主张讨伐。丞相诸葛亮说：“东吴贤才良多，将相和睦，不可一朝而定。”
孙权不仅知人善任，而且善抚将士，能得臣下死力，将士都愿以身事主。孙权恩威并著，尤以恩信得众将心。凌统早死，其子尚幼，孙权将其幼子领入宫中抚养，爱如己子。吕蒙患病，孙权将其安置在内殿就近治疗，不惜重金悬赏以购求名医名药，悉心治疗。孙权常来探视，又恐吕蒙伤神劳累，乃在墙壁上穿一小洞，随时看望。看到吕蒙偶有起色，小进饭食，孙权便喜形于色，与左右谈笑。否则就黯然神伤，夜不能寐。蒙病小愈，孙权特地下令群臣祝贺。后来吕蒙病情转重，权亲临榻前探视，又命道士祈祷去灾。蒙终于不起，权哀痛已甚，身心为之大伤。平虏将军周泰，护卫孙权，不顾安危，冲锋陷阵，出生入死，曾于重围之中拼死抢救孙权，而泰全身受伤12处。后来，权以周泰统率朱然、徐盛等将，然、盛不服。孙权特意置酒席送到周泰军营之中，大会诸将，孙权亲自为周泰行酒，命周泰解开衣服。孙权亲手指点泰身上斑斑伤痕，询问其来由。周泰一一述说完毕，孙权扶着他的胳臂，流着眼泪说：“周将军，你为我孙氏兄弟出征死战，勇如熊虎，不惜生命，受伤几十处。看您伤痕累累，肤如刻画，我于心何忍！我怎能不把您作为骨肉之亲，授您以兵马之权呢？将军乃东吴之功臣，我要与您休戚与共，同享富贵。”说毕，便将自己所用的御盖赐给周泰。周泰感恩戴德，诸将亦无不心悦诚服。正因为孙权能推贤下士，爱才如命，天下之士才视孙权为圣君明主，望风而归，使东吴贤臣如林，猛将如云，故能保江东几十年基业。
孙权还虚怀若谷，从善如流，对臣下的正确谏诤，勇于采纳。孙权对自己说过：“天下没有纯白的狐狸，而有纯白的狐裘，是集众狐而成的。能用众人之力，则无敌于天下；能用众人之智，则无畏于圣人。”孙权曾在武昌临钓台饮酒，权及群臣皆酩酊大醉。权还醉眼朦胧地说：“今日大家都要畅饮，一醉方休！只有醉倒台中，才能停下！”老臣张昭正色不语，径直走出台外，端坐车中，孙权派人将张昭唤回，对张昭说：“不过是一起作乐，你何必生气？”昭答道：“过去商纣王作酒池肉林，竟长夜之饮，当时也认为是作乐，而不觉得是作恶。”孙权听后，默然不语，思虑再三，深感惭愧，遂命罢酒。
但孙权到了晚年，刚愎自用，猜忌群臣，信用奸佞，排斥忠良，与前期英雄作为相比，简直判若两人。
东吴嘉禾二年（公元223年），割据辽东的公孙渊突然遣使向东吴上表称臣。孙权大喜过望，为之大赦天下，并欲派遣太常张弥、执金吾许晏、将军贺达等为使，将兵万人，携带金银珠宝，漂洋过海，授公孙渊为燕王，并赐九锡。满朝文武以张昭、顾雍为首，都痛切谏止，认为公孙渊乃反复小人，不必对他宠遇过厚，只需派兵吏护其使者归返即可。张昭说：“公孙渊背叛曹魏，担心招致讨伐，故远来求援，归顺并非本意。如果他重又投靠曹魏，我国派出的使节不能返回，岂不取笑于天下？”孙权不听。张昭再三谏诤，孙权仍不接受，依然坚持己见，派张弥、许晏等前往辽东。张昭见此，十分气愤，遂称病不朝。孙权恨张昭不从己命，命人用土将张昭家门堵住。张昭一见，来了个针锋相对，又从门内用土封住，再也不出门。
后来，公孙渊果然斩杀吴国使臣，重新倒向曹魏。孙权听说后，勃然大怒，不仅不检讨自己处事不当，反而迁怒于公孙渊，说道：“我已年届六十，世界之事，无所不知。近来却为鼠辈所骗，真令人气愤！若不斩截这鼠子之头掷于海，还有什么面目当皇帝！就算长途跋涉，我也要亲征鼠辈，以雪心头之恨！”说着，就要带兵亲征，幸亏众臣谏止。
随着猜忌心的日益加重，孙权专门设置了校事、察战两职，用以监视文武百官。中书校事吕壹，诋毁大臣，罗织罪名，构陷无辜，使无罪有功之臣，互相纠举，横受大刑，而孙权对他却十分宠信。丞相顾雍无故被诬陷，遭到软禁。江夏太守刁嘉被陷害，几乎受诛。太子孙登数次劝谏孙权，不听。大将军陆逊见吕壹窃柄弄权，擅作威福，而无人可禁，与太常等人同心忧思，以至流涕。骠骑将军步骘多次上书，揭露吕壹罪行，请求孙权改变虽有大臣而不能用的状况，重新任用顾雍、陆逊等忠贞股肱之臣，孙权却置若罔闻。潘濬见孙权如此不纳忠言，百般无奈，竟想铤而走险，借宴会之机袭杀吕壹。后壹虽因陷害左将军朱据，事情泄露被杀，但校事等官仍然不废。
东吴太元元年（公元251年）冬十一月，孙权出南郊祭天地，回宫之后，即得风疾。十二月，孙权将大将军诸葛恪召回，拜为太子太傅，开始安排后事。东吴太元二年（公元252年）夏四月，孙权病死，时年71岁，谥曰“大皇帝”。