欧洲黩武好战的民族都已投效在两兄弟的旗帜之下，于是，率领亚洲战力虚弱部队的君士坦提乌斯，只得独自承受波斯战争的重担。君士坦丁去世时，沙普尔登上东方的宝座，他是霍尔木兹或霍尔米斯达斯的儿子，纳尔塞斯的孙子。纳尔塞斯被伽勒里乌斯击败以后，只有退避三舍承认罗马的威权。沙普尔的统治时期非常长，虽然现在已进入第三十个年头，他本人却还正当盛年，因为命运的特殊安排，他登基的日期早在出生之前。霍尔木兹的妻子在丈夫去世时正怀着身孕，腹中孩子的性别难以确定，能否顺利生产无法预料。这不免在萨珊王室的亲王当中挑起非分之想。祭司肯定霍尔木兹的遗孀必将顺利产下男孩，得以消除了发生内战的威胁。波斯人屈从于迷信的预言，毫不迟疑地准备为他举行加冕典礼（310 A.D.）。在王宫正厅的中央放着皇帝的御床，王后庄严地躺在上面，在可能掩盖着未来阿尔塔薛西斯继承人头部的地方，放上一顶王冠。波斯总督和大臣俯伏在地上，对着看不见而又无知觉的君主，用虔诚的礼节表示崇敬。
如果从民族的习性和他的统治时间异常长久来看，这个奇特故事确有几分可信的话，那不仅要羡慕沙普尔的幸运，更应钦佩他的天赋。他在波斯后宫的柔和环境里接受与外界隔绝的教育，居然了解锻炼意志和身体的重要，在对专制权力的绝对责任和诱惑毫无体会时，便早已登基称帝，凭着他的功勋，真可说是当之无愧。他在幼小的年纪，因为国内的混乱不可避免地饱尝各种灾难。强大的也门或阿拉伯国王提尔，不断骚扰和掠夺他的都城。就连身为公主的先帝的妹妹也被掳走，真是损害王室的尊严。然而，自沙普尔成年以后，骄纵的提尔国王，连带他的民族和国家，全部降服在锋芒初试的年轻武士脚下。他非常明智地采取恩威并济的办法，以求最大限度地利用此次胜利的效果，竟然使得既恐惧又感激的阿拉伯人，对他加以“杜拉克纳夫”的头衔，也就是“民族捍卫者”的称号。
沙普尔的敌人认为他兼具军人和政治家的美德，要为祖先雪耻复仇的愿望激起了他旺盛的企图心。罗马人掌握底格里斯河对岸五个行省，他要从这种不利的困境中脱身。君士坦丁在军事方面的声望、罗马政府实际或表面所具有的力量，都使沙普尔暂时停止发起攻势。沙普尔采取敌对行动激怒对方，先运用谈判的技巧探试帝国宫廷的耐心。君士坦丁的逝世就是战争的信号，叙利亚和亚美尼亚边界的实际状况像是在鼓励波斯人，征服不仅容易，而且可以获得丰富的战利品。宫廷的疯狂屠杀把违法乱纪和暴动叛乱的风气，扩散到东部地区的军队之中。军队不再受到纪律的自我约束，无法像过去那样，仍旧对资深的指挥官保持服从的习性。行事谨慎的君士坦提乌斯在潘诺尼亚和兄弟会谈以后，匆忙赶到幼发拉底河岸，军团逐渐恢复原有的士气和纪律。沙普尔趁着混乱的状况围攻尼西比斯，在美索不达米亚占领了几处重要的城堡。
亚美尼亚名声显赫的提里达特斯，凭着本身智勇双全加上对罗马的忠诚，长期以来享受着和平与光荣，与君士坦丁保持着稳固的联盟关系，在世俗和精神方面产生同样的利益。由于提里达特斯改变信仰，像这样一位英雄的身上显现出圣徒的气质，他建立了基督教的信仰，并将其从幼发拉底河传播到里海之滨，亚美尼亚在政策和宗教两方面紧紧地依附着罗马帝国。但是很多亚美尼亚贵族不愿放弃众多的神明和妻妾，心怀不满的派别扰乱公共秩序的宁静，辱骂年迈体衰的君王，像是等不及他死期的来临。提里达特斯终于在统治五十六年以后逝世，亚美尼亚王国的气数随着他一同绝灭。合法的嗣子被放逐，基督教的教士被谋杀或被赶出教堂，阿尔巴尼亚的蛮族从山区被邀请下山。两位最有权势的省长篡夺皇家的纹章和权力，恳求沙普尔给予援助，打开城门让波斯的守备部队进驻。基督教团体在阿尔塔克萨塔大主教的指导下，向虔诚的君士坦提乌斯求助，这位大主教是启示者圣格列高利的后任。经过三年的动乱后，亚美尼亚王室有位名叫安条克的官员，成功获得皇帝的委任和支持，拥护提里达特斯的儿子科司罗伊斯接位。对于忠心耿耿的阿萨息斯家族的家臣，就用职位和报酬收买，同时宣布大赦，大部分变节的总督都不究过往。
但是罗马从这次事变中只获得表面的虚名，并非实际的利益。科司罗伊斯是位虚有其表的君王，天生懦弱无能，无法胜任战争的烦剧工作，讨厌人际间的交往。他在伊琉塞鲁斯河畔的树丛中建造一所宫殿，就从首都退居到那里，从事打猎和弄鹰的活动打发闲暇时光。他为了能让自己过安逸的生活，即使受到再大的羞辱也不以为意，屈从沙普尔所提出的和平条件，每年支付贡金，并归还富裕的阿特罗帕提尼行省。这是提里达特斯穷毕生精力，加上伽勒里乌斯的军队获得胜利后，才从波斯手中割让给亚美尼亚的。
君士坦提乌斯在位的期间很长，波斯战争（337～360 A.D.）带来的灾难使东部的行省吃尽苦头。轻装部队不定期的入侵，越过底格里斯河和幼发拉底河，从泰西封的城门直到安条克，不断散布着恐怖和破坏。沙漠里的阿拉伯人也趁火打劫，但是因团体的利益和个人的嗜好有所不同，有的随着自主性很强的酋长参加沙普尔的部队，还有些部落以毋庸置疑的忠诚为罗马皇帝效命。在战争的重大行动中，双方的表现都极为英勇。罗马和波斯的部队一共发生九次浴血大战，君士坦提乌斯亲自指挥两次。普遍认为，当时的状况对罗马不利，但是在辛格拉会战（348A.D.）中，罗马军队奋不顾身的英勇行动，几乎获得决定性的胜利。
沙普尔的大军架起三座桥梁渡过底格里斯河前进，辛格拉的守备部队全部撤下来。波斯人占领了靠近希里哈村附近一处有利的营地，大量兵工辛劳工作，在一天之内环绕营地挖出深壕，堆起高耸的防壁。他那数量极为庞大的军队，当排列成会战队形时，布满整个河岸和邻近的高地。有一块12英里长的平原，横亘在两军之间。双方迅速开战，但是蛮族只是做出了轻微的抵抗就无秩序地向后逃走，好像是无力阻挡重型军团的实力，也可能是为了诱使对方疲劳追击。罗马军顾不得炎热和口渴，穿着厚重铁甲追赶敌军越过平原，列队在营地前掩护撤退的骑兵，也被他们切成数段。君士坦斯也匆忙地跟着追击，他想要约束部队的冒险急进，提醒大家夜晚将近，看来已经无法在白天完成任务。然而部队打仗靠的是自己的英勇，并不完全听从指挥官的经验和能力。大家默不作声，就像是在用这种方式抗议长官的怯懦一样，只是愤怒地冲向前去攻击，把壕沟填上，打破防壁，分散开来进入帐篷里，找水喝来恢复体力，同时也为卖力而有丰硕的收获感到高兴。
但是智慧过人的沙普尔期盼的胜利时刻即将到来，他的部队大部分都配置在高地，对于前面的退兵只是在旁观望，置之不理。现在趁着暗夜的掩护衔枚疾进，同时波斯的弓箭手在营地亮光的引导下，瞄准了未着甲胄和四处乱跑的人马，箭矢如雨一般落下。根据可信的史实记载，被击败的罗马人死伤惨重，军团逃走的剩余人员也吃尽苦头才得以生还。甚至在措辞最温和的颂词中，都承认皇帝的荣誉被不服从命令的士兵所玷辱，对于令人悲伤的撤退状况在此就避而不谈了。然而后来有个被收买的演说家，为了破坏君士坦提乌斯的名誉，用非常冷静的态度提到令人难以置信的残酷行为。沙普尔的儿子在波斯人的营地被俘，这位不幸的青年是王座的继承人，就是最野蛮的敌人也会产生同情心，结果毫无人性的罗马人先施以鞭笞，再用酷刑折磨，最后当众处死。这个演说家最后说道，这对皇室的荣誉是极大的污点，要大家深植在脑海中留给后世子孙来批判。
沙普尔大军掌握战场的有利态势，连续获得九次胜利，使他的名声因英勇善战和指挥若定，传遍世界各国。但在美索不达米亚守备森严的城市中，只要最坚强且最古老的尼西比斯仍旧为罗马人据有，沙普尔就不可能完成他的计划。尼西比斯从卢库卢斯时代起，就有东部雄关的美名，在这12年内，为对抗沙普尔的大军，受到三次壮烈的围攻（公元338年、公元346年、公元350年）。这位君王鞭策大军进行60天、80天和100天的不断攻击，三次都受到重大损失，无比耻辱地被罗马军队击退。尼西比斯是范围广大且人口众多的城市，离底格里斯河有两天行程，位于迈西乌斯山麓优美而肥沃的平原中，四周围绕三重砖墙，外有很深的护城壕。卢西里阿努斯伯爵率领守备部队实施英勇抵抗，受到民众义无反顾的支持。尼西比斯市民在主教训诲下众志成城，即将到来的危险迫使他们向军队效力。他们认为沙普尔的目标是要在这里扶植波斯殖民地，把他们驱赶到遥远的蛮荒之地，去做野蛮人的奴隶。他们因前两次的围攻获胜，得意扬扬，充满信心。
伟大的国王自尊心受到打击，率领着波斯人和印度人的联合部队，第三次向尼西比斯进军。一般用于战场的投射机具，或者是拿来破坏城墙的攻城器无法发挥作用，因为罗马人对这种技术极为精通，波斯人一连围攻了很多天却毫无进展。就在这时，沙普尔真无愧是东部的君王，他想到了一个破敌的良策，那就是要运用自然界的力量。当时正是亚美尼亚高山积雪融化的季节，从平原和尼西比斯城之间流过的迈多里乌斯河，就像尼罗河一样泛滥成灾，淹没临近的地区。波斯人使用大量劳工，把城市下方的河道堵住，然后筑起土堤把河水限制在里面，这样就成为一个人工的湖泊，再准备一队战船，里面装满士兵。同时有一种机具可以抛射500磅重的石头，全部排成队形前进，可以与防壁上守备的部队处于同等的高度来接战。高涨的水势带来无可抗拒的力量，对战斗的双方部队都产生致命的作用。后来终于有一段城墙抵不住累积的压力，突然之间崩溃，出现长达150英尺广阔的缺口。波斯人立即发起全面的攻击，尼西比斯的存亡到了最后关头。在派出大纵深的攻击队伍时，重装骑兵在前面担任先锋，在泥泞中的行动受到妨碍，还有大部分在冲锋时没有注意，淹死在积水的洼地里。战象受伤后陷入狂野的暴怒，使得攻城列队更加混乱，同时四处奔逃，数以千计的波斯弓箭手死于战象的践踏。伟大的国王坐在很高的御座上，看到部队不幸的混乱场面，只有压住心中的怒气下令收兵，经过几个钟头的整顿后再继续攻击。但勇敢的市民抓住机会，连夜施工改进防务。等到第二天，波斯人发现整段缺口部分已经筑成一道6英尺高的新城墙。
沙普尔对于没有把握住战机而感到失望，而且还损失两万人马，但仍旧发挥不屈不挠的意志，继续对实力减弱的尼西比斯层层包围。后来之所以没有成功，是因为他要去防卫波斯的东部各省，对抗马萨格塔人难以抗拒的入侵。等他获得东部吃紧的信息以后，立即放弃围攻，迅速离开底格里斯河岸向阿姆河前进。他要从事的西徐亚人战争极为危险而困难，使他不得不马上跟罗马皇帝签订停战协定，这件事对两位君王都同样重要。就在不久之前，君士坦提乌斯的两位兄弟在西部发生的事变中死亡，自己面临内战的威胁，他的实力不容分散，要尽自己最大努力、鼓足勇气应付当前的变局。