秦二世二年（前208）七月，李斯被腰斩于咸阳。到了八月的一天，秦二世正在朝堂主持朝议，突然，丞相赵高下令一位侍从上殿，只见这位侍从牵着一只鹿缓缓走上大殿。大臣们见状，面面相觑，不知道又将要发生什么祸端。只见丞相赵高笑盈盈地对秦二世说：这匹良马，臣谨献给皇上。
秦二世定睛一看，笑呵呵地说：丞相看走眼了吧，这明明是一只鹿嘛，丞相怎么说是马呢？赵高笑而不答，秦二世问左右的侍从、大臣，侍从、大臣们有的说是马，有的说是鹿，有的一言不发（八月己亥，赵高欲为乱，恐群臣不听，乃先设验，持鹿献于二世，曰：“马也。”二世笑曰：“丞相误邪？谓鹿为马。”问左右，左右或默，或言马以阿顺赵高。或言鹿。《史记·秦始皇本纪》）。秦二世不知道是自己眼花了，还是赵高和大臣们脑子进水了，他是一头雾水，这就是中国历史上著名的“指鹿为马”！莫名其妙的秦二世草草结束了这一天的朝会。
“指鹿为马”事件之后，赵高找各种理由将那些说是“鹿”的大臣先后处死，大臣们发现讲真话的人一一被杀，从此人人畏惧，噤若寒蝉，不敢再违抗赵高之意（高因阴中诸言鹿者以法。后群臣皆畏高。《史记·秦始皇本纪》）。
此时，秦末反秦主力之一的刘邦已经率数万之众从今陕西西南部的武关进入了秦地。武关失守，关中无险可据。刘邦派人与赵高私下谋划亡秦。大秦帝国处于风雨飘摇之中。
但是，位高权重的赵高却一天比一天担心起来。赵高权势熏天，杀人无数，他会怕谁呢？
他怕秦二世。
赵高害怕秦二世什么呢？《汉书·高帝纪》记载：
八月，沛公攻武关，入秦。秦相赵高恐，乃杀二世，使人来，欲约分王关中，沛公不许。
赵高怕秦二世追究自己的责任，加罪于己。那么，赵高具体害怕什么呢？
赵高首先是和已经攻入关中的刘邦商量，自己想据关中部分土地为王。但是，刘邦没有答应。史书没有记载赵高凭什么可以向刘邦要此之位，但是我们可以分析，赵高如果一无“贡献”，他岂敢向入关灭秦的刘邦要关中部分土地称王为回报？赵高肯定得有所“表现”。这个“表现”是什么？只有一个答案，就是协助刘邦杀掉秦二世，灭秦。
刘邦断然拒绝了赵高的要求，因为刘邦此时已经攻入武关，凭借自己的力量完全有把握独立灭秦，有没有赵高的协助都无关紧要，这是其一。其二，刘邦自己还想灭秦当关中王，岂能将关中王拱手让给赵高？刘邦和项羽二人在楚怀王面前有一个约定：先入关破秦者为关中王（怀王与诸将约曰“先破秦入咸阳者王之”。《史记·项羽本纪》）。项羽当时陷入了巨鹿之战的主战场，无法迅速入关。刘邦则绕过秦军主力，从武关一路北上，进入关中。刘邦此时一心想的就是先攻入咸阳，自己好当关中王。所以，赵高要部分土地为王的如意算盘肯定过不了刘邦这一关。既然如此，赵高怎么办呢？
《史记·秦始皇本纪》记载：
章邯等军数却，上书请益助，燕、赵、齐、楚、韩、魏皆立为王，自关以东，大氐尽畔秦吏应诸侯，诸侯咸率其众西向。沛公将数万人已屠武关，使人私于高，高恐二世怒，诛及其身，乃谢病不朝见。
赵高装病不上朝。
赵高深知秦二世的为人，知道秦二世必定会追究自己的责任。果不其然，秦二世听说关东“盗贼”不止，便派使者问责赵高（使使责让高以盗贼事。《史记·秦始皇本纪》）。秦二世的问责让赵高非常恐惧，立即和他的女婿咸阳令阎乐、弟弟赵成商议发动第二次宫廷政变——诛杀秦二世。
赵高说：皇上不听大臣们的进谏，现在天下形势非常危急，皇上不责怪自己却想归罪于我。我想废掉胡亥，另立新君。阎乐、赵成立即赞成。
他们首先让掌管禁中的郎中令为内应，诈称有“大贼”。然后派阎乐率领一千多名士兵到秦二世居住的望夷宫追杀胡亥。此事太过重大，赵高担心阎乐中途变卦，先派人将阎乐的母亲劫持为人质，使阎乐没有退路。
望夷宫在今咸阳市泾阳县，南距咸阳有十六里之远。为什么秦二世不住在咸阳宫殿之中，偏偏跑到望夷宫来呢？
原来，在赵高发动第二次政变之前，秦二世莫名其妙地做了一个奇特的梦，梦中有一只白虎咬死了自己左边驾车的马。秦二世梦醒之后非常紧张，不知道为什么会有这样奇怪的梦，于是他召见了占梦博士。占梦博士解梦说：这是泾水之神作祟。于是秦二世移驾到望夷宫，想通过祭祀泾水之神来避祸（二世梦白虎啮其左骖马，杀之，心不乐，怪问占梦。卜曰：“泾水为祟。”二世乃斋于望夷宫，欲祠泾，沈四白马。《史记·秦始皇本纪》）。
阎乐率领叛军追到望夷宫，先把防卫望夷宫的卫兵司令抓起来，责备这位警卫司令说：盗贼都进入了望夷宫，你为什么不抓捕？望夷宫的警卫司令回答：周围全是警卫部队，哪里有什么盗贼私闯入宫？阎乐一听，立即杀了警卫司令，率兵直入宫中。阎乐率领的叛军一边往里闯，一边逢人就射。秦二世身边的卫兵、宦官，哪见过这个阵势，胆大的操家伙和叛军搏斗，胆小的立即就逃跑，当然，抄家伙打的卫兵全部战死。很快，郎中令和阎乐一同闯入望夷宫，对着秦二世的床帐一阵急射。
秦二世看见这个架势，勃然大怒，立即召唤左右侍从。左右侍从未见过这种局面，没有人敢迎击，纷纷逃散。其中，有一位宦官没敢逃。秦二世进入内殿，对他说：你怎么不早点告诉我？这位宦官怯怯地说：陛下，臣不敢说才活到今天。如果我早说了，早已经被皇上杀了，怎么能够活到今天（二世入内，谓曰：“公何不蚤告我？乃至于此！”宦者曰：“臣不敢言，故得全。使臣蚤言，皆已诛，安得至今？”《史记·秦始皇本纪》）？秦二世一听，哑口无言。
阎乐走上前来，指着秦二世说：陛下骄奢淫逸，诛杀无数，所以天下人都背叛陛下，请陛下为自己安排一下吧。秦二世问：我可以见见丞相吗？阎乐说：不行。二世又问：我只想做个一郡之王，可以吗？阎乐还是不答应。秦二世再问：那我就当一个万户侯，可以吗？阎乐还是不答应。秦二世悲凉地说：我和我的妻儿做普通百姓，可以吗？阎乐回答：我受丞相之令，为天下百姓除害。陛下不要多讲了，讲得再多，我也不敢答应。于是，阎乐指挥叛军持刀上前，秦二世万般无奈，只好拔剑自杀（二世曰：“丞相可得见否？”乐曰：“不可。”二世曰：“吾愿得一郡为王。”弗许。又曰：“愿为万户侯。”弗许。曰：“愿与妻子为黔首，比诸公子。”阎乐曰：“臣受命于丞相，为天下诛足下，足下虽多言，臣不敢报。”麾其兵进。二世自杀。《史记·秦始皇本纪》）。
骄奢无道的秦二世当了两年多的皇帝就走完了他二十三年的人生之路。
关于秦二世之死，《史记·李斯列传》的记载与此稍有不同。
根据《李斯列传》的记载，李斯死后，赵高被秦二世任命为中丞相，朝中大事小事全取决于赵高。赵高知道自己已经权倾天下，于是某天在朝堂之上献上一头鹿，对着大伙说：这是一匹良马。
秦二世看见这明明是一头鹿，丞相偏偏说是“马”，他满腹疑惑地对身边的人说：这是鹿啊。结果，秦二世身边的人都说：陛下，这是马。秦二世大惊失色，不知道自己得了什么病，连马和鹿都分辨不清了（李斯已死，二世拜赵高为中丞相，事无大小辄决于高。高自知权重，乃献鹿，谓之马。二世问左右：“此乃鹿也？”左右皆曰“马也”。二世惊，自以为惑，乃召太卜，令卦之。《史记·李斯列传》）。
于是，秦二世赶快召集太卜（专管筮卜的官）询问，让他卜一卦。太卜卜完卦说：陛下祭祀宗庙之时，斋戒得不够恭敬，所以才出现这种现象。要治此病，必须效法古代的圣王，隆重举行祭祀。于是，秦二世赶快移驾上林苑斋戒。
上林苑是皇家的御花园，秦二世的任务既然只是祭祀，当然有的是时间。所以，他天天在苑中打猎。这一天，秦二世正在苑中打猎，有一位行人从苑中经过，秦二世抓起弓箭一箭将这位行人射死（日游弋猎，有行人入上林中，二世自射杀之。《史记·李斯列传》）。
赵高知道这件事之后，先让他的女婿咸阳令阎乐上报，不知谁在上林苑杀了人，接着让阎乐给上林令写了司法文书，要他捉拿凶犯。这是给秦二世传达一个信号，先恫吓他一番。
然后，赵高向秦二世进谏说：天子无缘无故杀人，这是上天严禁的。发生这种事，鬼神都不保佑皇上，上天将会降灾。皇帝应当远离京城和上林苑。于是，秦二世移驾望夷宫。
三天之后，赵高假传秦二世的命令，让士兵们都穿着白色服装，手持兵器，杀向望夷宫。
赵高进入望夷宫，对秦二世说：山东盗贼的军队已经杀入关中了。秦二世登台一看，大批穿着白色衣服的士兵围住了望夷宫，心里十分害怕，赵高借机逼迫秦二世自杀（赵高诈诏卫士，令士皆素服持兵内乡，入告二世曰：“山东群盗兵大至！”二世上观而见之，恐惧，高即因劫令自杀。《史记·李斯列传》）。
其实，赵高朝堂之上搞的“指鹿为马”，就是想当面试一试自己到底有多大权威，看看大臣们还敢不敢说实话。说白了，就是挑战秦二世的权威。“指鹿为马”事件是赵高展示自己实力的一张试纸，这件事让赵高看到自己对朝臣的控制能力已足以发动第二次宫廷政变。由于此前大规模的杀戮，朝中大臣已经不敢与赵高的权威相对抗。所以，“指鹿为马”事件给了赵高极大的信心和力量。