李斯是两朝老臣，又曾经帮助秦二世登上皇帝的宝座，那么究竟是什么原因导致李斯的非正常死亡呢？
有三大原因：一是遇到野心勃勃的赵高；二是李斯自身难辞其咎；三是难以抵抗皇帝制度。
先说赵高的野心勃勃。
赵高之所以能够发动沙丘政变，很大程度上是因为得到了丞相李斯的支持。所以，李斯与赵高同因沙丘政变而受益。李斯原来是秦始皇的丞相，手握大权，沙丘政变只是保住了李斯的丞相之位，其他则无变化。赵高则不同，他在秦始皇手下虽受信任，但是他是近臣而不是重臣。地位、权力、声望都远远不及李斯。所以，赵高在沙丘政变中的受益远远大于李斯，沙丘政变之后他当上了地位特殊的郎中令。
但是，赵高的野心并未得到满足，相反，他的野心越来越大，李斯也成为他“进步”道路上的绊脚石。所以，赵高才设计陷害李斯，借此除掉李斯，以便取而代之。
赵高设了一个套，面见李斯，建议他向秦二世进谏，这恰恰是李斯此时最愿意向秦二世讲的。所以赵高一说，李斯立即答应。之所以答应，一是李斯久有此念，二是赵高的恭维使李斯误以为劝谏秦二世是身为重臣的自己最该讲的话。但是，李斯万万没有料到这是一个巨大的政治陷阱。赵高偏偏在秦二世和嫔妃们最亲热的时候通知李斯进谏，三次打断秦二世的兴致，惹得秦二世极为不满，赵高的目的就是为了让秦二世憎恶李斯。
李由在战场上的失误给了赵高一个理由，最终成为除掉李斯的一个突破口。
李斯死后，秦二世拜赵髙为中丞相，国事无论大小，一律取决于赵高。
赵高的目标至少是威震天下的权臣、重臣。李斯在位，赵高的目的难以得逞，所以，不仅蒙毅、蒙恬兄弟在必诛之列，李斯也在必诛之列。但是，李斯直到赵高向自己开刀之时才发现赵高的阴谋，其时，李斯想通过以攻为守保全自己，为时已晚。
论政治才干，赵高根本不能和李斯相提并论；论搞阴谋诡计，李斯远不及赵高。赵高看出了秦始皇留下的政治漏洞，将胡亥、李斯一个个先后制服，实现了沙丘政变，最终又设计杀害了李斯。
再说李斯难辞其咎。
李斯对自己被杀难辞其咎的第一点是助纣为虐篡改遗诏。
人生在世不可能不犯错误，但是有的错误可以挽回，有的错误则终生无法挽回。李斯在沙丘政变中背主变节，直接导致昏庸无道的胡亥继承帝位。这一大错一旦铸成就终生无法挽回了。李斯变节虽然出于无奈，但是，这毕竟让胡亥这样一个人登上皇帝之位，铸成大错。胡亥杀扶苏、诛兄妹、戮功臣，使李斯的政治盟友一个个被送上了断头台。当赵高所有的政敌都被杀戮殆尽之时，李斯就成了他最后的屠杀对象。
李斯身陷囹圄之时仰天长叹，慨叹人世不公。但是，与其诅咒黑暗，不如点燃光明。诅咒黑暗，并不能清除黑暗；点燃光明，方能使黑暗消失。如果李斯在沙丘政变中坚守臣节宁死不从，至多也是个死，但是死得其所，而且赵高的阴谋未必能够如此顺利得逞。
李斯不懂得，人生需要追求卓越，但是，更应当接受平淡。不追求卓越，可能永远不会卓越；不接受平淡，则很可能误入歧途。在人生的征途中继续辉煌固然是人生的成功，功成身退，亦未尝不是一种解脱。
即使扶苏即位重用了蒙恬、蒙毅，自己失去了相位，但是大秦帝国仍能存在。李斯自己虽然可能会失去权力、荣耀，却能带来整个帝国的平安，带来整个帝国调整政策的一个契机。
唐代诗人胡曾在《上蔡》一诗中咏叹李斯的一生：
上蔡东门狡兔肥，李斯何事忘南归。
功成不解谋身退，直待云阳血染衣。
（彭定求等编《全唐诗》，中华书局1999年版）
胡曾从功成身退的角度解读李斯悲剧结局的一生时，认为李斯知“进”而不知“退”。其实，人生懂得“退”比懂得“进”更难，因为“进”是人性的本能追求，“退”则是人生的生存智慧。
李斯难辞其咎的第二点是鼓励秦二世严刑峻法。
面对如火如荼的反秦大起义，李斯急啊！他多次想面见秦二世奏明情况，但是此时的秦二世仍然不认为天下已经到了存亡危机的关键时刻，反而躲在深宫不见大臣，只和赵高商量国政。所以，李斯身为丞相却见不到皇帝。
李斯虽然被胁迫参与了沙丘政变，但是他的头脑仍然非常清醒。他知道秦二世大修皇陵、阿房宫，滥用民力，会惹出大麻烦，会拖垮秦帝国，因此，他要进谏。此时的李斯已从沙丘政变的变态恢复到常态，恢复到一个重臣的角色上来。但是，秦二世不是秦始皇，他不但不检讨自己的过失，而且严责大臣们办事不力。
秦二世责备李斯：我听韩非说过，尧治天下，宫殿极其简陋，吃的是粗米，喝的是野菜汤，生活条件赶不上今天的看门人。禹治大水，腿都累细了，手掌脚底长满了厚茧，面孔漆黑，最后累死在外，葬在会稽山，活得比奴隶都累。统治天下的人如果过这种生活，这绝不是贤者。贤人治理天下，一是能安定天下，二是能为自己争得利益，否则，怎么治天下？所以，我想扩充自己的欲望，长久地享有天下而没有危害（夫所谓贤人者，必能安天下而治万民，今身且不能利，将恶能治天下哉！故吾愿赐志广欲，长享天下而无害，为之奈何？《史记·李斯列传》）。
恰在此时，李斯的儿子又添了乱。秦二世下令彻查李由失职一事，李斯害怕了，担心儿子，也担心自己受到牵连，于是，曲顺秦二世的意旨（李斯恐惧，重爵禄，不知所出，乃阿二世意，欲求容。《史记·李斯列传》），给秦二世上了著名的《行督责书》。
李斯当年曾上过著名的《谏逐客书》，并且凭借此书为秦王赵政挽留了大批六国人才，为大秦帝国立下了不世之功，也使自己一举受到重用，成为赵政的股肱之臣。所以，《谏逐客书》流芳百世，成为中国历代文章选本中最为著名的篇章之一。
这篇《行督责书》同样青史留名，不过它为李斯留下的却是千古骂名。
《行督责书》到底讲了什么呢？
“督责”，就是督察处罚。李斯在这篇文章里说，皇帝对臣民要进行严厉的监督惩处，以确保皇帝至高无上的权威。如此严厉的监督惩处可以达到两大目的：一是皇帝可以“独操主术”，天下臣民“救过不及”，绝对不敢对君王有非分之想；二是皇帝可以随心所欲地享受生活，还能操控整个天下。
李斯这篇《行督责书》完全屈从于秦二世的淫威，也助长了秦二世的淫威，让秦二世在专制、独裁的路上走得更快更远，大秦帝国的危机也更加一发不可收拾。表面看来，朝中大臣不敢不竭尽全力为君主尽忠（臣不敢不竭能以徇其主。《史记·李斯列传》），天下士人不敢不竭尽全力为君主效命了（天下贤不肖莫敢不尽力竭任以徇其君。《史记·李斯列传》），皇帝的权威得到更大的强化。但是，这种强化却是以牺牲大臣权力、大秦帝国的长远利益及天下百姓利益为代价的。
《行督责书》还给秦二世任意享乐人生提供了理论依据。依照李斯的意见，皇帝可以不受任何约束，否则天下就是束缚皇帝的牢笼（以天下为桎梏。《史记·李斯列传》）。在这种督责制度下，让别人为自己献身，自己尊贵；让自己为别人献身，自己卑贱。献身的人卑贱，接受献身的人尊贵，从古至今，无一例外（以人徇己，则己贵而人贱；以己徇人，则己贱而人贵。故徇人者贱，而人所徇者贵。《史记·李斯列传》）。秦二世看到李斯认为皇帝可以任意驱使臣民，自己可以独享人间欢乐，怎能不兴高采烈？
所以，《行督责书》一上，秦二世大喜，但是，大秦帝国危矣！
李斯《行督责书》导致的后果是：更加严厉地督责，向百姓收税越多的越是贤明的官吏，杀人越多的越是忠臣。百姓的赋税负担加重，路上的行人有一半是犯人，街市上每天都堆积着刚刚被杀死的人的尸体（于是行督责益严，税民深者为明吏。二世曰：“若此则可谓能督责矣。”刑者相半于道，而死人日成积于市。杀人众者为忠臣。《史记·李斯列传》）。
李斯为自保而上了《行督责书》，但是《行督责书》却极大地强化了秦二世的个人独裁，而秦二世的个人独裁又成为李斯被杀的主要原因之一。
最后说说难以抵抗的皇帝制度。
秦始皇创立的皇帝制度，使皇帝高高凌驾于全体大臣之上，大臣的生死荣辱完全取决于皇帝的一句话。尤其是秦始皇的晚年，专横独裁，使群臣完全丧失了进谏的可能。昔日虚心纳谏的秦王赵政，已变成今天独裁专制的秦始皇。对于李斯等大臣来说，只能阿从，不得进谏。专制制度使大臣们无法行使臣子的职责，一切只能以皇帝的是非为是非，一切只能以皇帝的好恶为好恶。大臣们都揣摩皇帝的意图来行事，这是秦始皇的悲剧，是大臣们的悲剧，也是大秦帝国的悲剧，更是秦始皇创立的专制独裁制度的悲剧。后世亡国之君无不因此而一个个丧失了自我调整、挽救国运的机会。
当李斯和所有大臣们只能考虑怎样去迎合皇帝，而无法考虑帝国的兴衰之时，这个帝国实际上已经丧失了活力。弥补专制帝国制度的失误，除非是皇帝的去世，或者是皇帝的觉悟，或者是改朝换代才有可能，别无良法。