原来，秦二世元年（前209）七月，陈胜、吴广在大泽乡（今安徽宿州市东南）率领八百戍卒起兵反秦。这是中国历史上第一次大规模的反抗中央集权专制的巨大民变。
这场民变是怎么引发的呢？
自古官逼民反。秦二世元年，陈胜、吴广等八百戍卒被征发到渔阳（今北京密云）戍边，由于大雨误期，无法按时到达。秦法严苛，“失期当斩”。面对赶到渔阳是死、造反也是死的困境，陈胜、吴广选择了造反。
这场民变，最初只有陈胜、吴广率领的八百戍卒，人数少，装备差，但是星星之火迅速酿成燎原之势，一下子点燃了整个大秦帝国子民长期积聚的强烈不满情绪。陈胜、吴广振臂一呼，天下“云集响应”。整个大秦帝国境内，特别是山东六国立即掀起了一场声势浩大的反秦大起义。
六国被秦兼并之后，六国王族的后裔一直没有死心。陈胜、吴广起兵反秦后，响应最积极的是两类人：一是最苦的农民，二是六国王族的后裔。农民最苦，所以反抗性最强；六国后裔素有威望，所以他们迅速开展了各自的复国运动。一时间，六国后裔纷纷重建自己的国家，楚国、齐国、赵国、魏国、韩国、燕国全部复国，整个函谷关以东一片混乱。
陈胜、吴广还派出一支大军向大秦帝国的心脏关中进军。李斯的长子李由担任三川郡郡守，郡治洛阳（今河南洛阳），扼守通往关中的咽喉。但是由于起义军的势力非常强大，李由无法阻挡来势汹汹的起义大军。于是赵高借此诬陷李由通“贼”。
李斯在朝中一向势力强大，所以秦二世审查李由通“贼”一事很快被李斯知道了。
李斯当然不可能坐以待毙。他想求见秦二世说明真相，但是秦二世在甘泉宫休假，李斯见不着。于是，李斯便写了一封奏书状告赵高可能谋反。
李斯这封奏书引用了历史上非常有名的两个实例：
第一，子罕篡国。宋国有个叫子罕的人，他对宋桓侯说：老百姓最喜欢的是嘉奖赏赐，最讨厌的是杀戮惩罚。你是国君，嘉奖赏赐全归你，杀戮惩罚全归我。这样，您在百姓中肯定能落个好口碑，我管杀戮惩罚，肯定口碑很差。宋桓侯一听，有道理啊，就照此办理了。只用一年，子罕就杀了宋桓侯，篡夺了君位。因为掌握了杀罚予夺的权力就能够控制各级官员，控制了各级官员就等于掌握了朝政，所以，子罕杀宋桓侯是水到渠成之事。
第二，田氏代齐。齐国有个田常，他父亲在世时，百姓贷粮之时大斗放出，百姓还粮之时用小斗收进，这一大一小，实际上是向齐国百姓让利，最终赢得了齐国的民心。到田常之世，他还继续采用他父亲那套办法，民心向之，最终赢得齐国民心的田常杀了齐简公，自己当了齐国国君。这就是中国历史上非常有名的“田氏代齐”。
李斯说：赵高现在兼有子罕专任杀戮刑罚的权力，又有田常非比寻常的地位，我担心他会假借陛下的威信，图谋不轨。
秦二世看了李斯的上书之后说：赵高只是个贱臣，国家安定他不会放纵自己，国家有难他也忠诚不改。我非常信任他，你为什么怀疑他呢？我年少丧父，不懂得治国，丞相年龄又大，我靠不了多久。我不靠赵高，又该靠谁？赵高精明勤奋，下知人情，上体我意，您不要猜忌他（且朕少失先人，无所识知，不习治民，而君又老，恐与天下绝矣。朕非属赵君，当谁任哉？且赵君为人精廉强力，下知人情，上能适朕，君其勿疑。《史记·李斯列传》）。
李斯反驳：不对！赵高是个贱人，不懂事理，地位、权势仅在一人之下万人之上，此人卑鄙无耻贪得无厌，我认为他非常危险（李斯曰：“不然。夫高，故贱人也，无识于理，贪欲无厌，求利不止，列势次主，求欲无穷，臣故曰殆。”《史记·李斯列传》）。
秦二世不但听不进李斯的话，而且担心李斯会利用丞相之权杀了赵高，于是私下里把李斯的话告诉了赵高。赵高听后，对秦二世说：丞相最怕的就是我赵高。如果我赵高一死，丞相就真正成为齐国弑君夺位的田常了（高曰：“丞相所患者独高，高已死，丞相即欲为田常所为。”《史记·李斯列传》）。
秦二世一听赵高这话，立即下令逮捕李斯，并让赵高审理李斯一案。
李斯一封实名举报信让他蹲进了秦国大牢。
李斯入狱之后，悲愤填膺，仰天长叹。他此时的感情非常复杂：
一是冤屈。李斯出于对国难的忧虑才冒死进谏，当然这之中有自保的成分。但是，他没有想到秦二世竟然是无道昏君，是杀关龙逢的夏桀，杀王子比干的商纣，杀伍子胥的吴王夫差。而且，秦二世的无道昏庸超过了夏桀、商纣、夫差！
二是愤怒。秦二世杀兄弟、害忠良，大修阿房宫，横征暴敛，天怨人怒。国家稳定在于安民，如今无限度扰民，天下百姓已经极度不满。自己是为大秦帝国江山社稷考虑才冒死进谏，竟然被捕入狱，愤怒之情难以言表。
三是焦虑。李斯认为，天下造反者已经过半，但是秦二世仍不觉悟，仍重用赵高，杀戮忠臣，看来大秦帝国不久必亡。李斯是大秦帝国的创建者之一，大秦帝国的生死存亡和他自己的身家性命息息相关，他能不焦虑吗？
不管李斯如何一心为国，但是，审理此案的赵高却必置李斯于死地。
李斯不是一般的臣子，他是重臣，以什么罪名杀李斯呢？
李斯和他的长子李由谋反！
赵高以此为罪名，抓捕了李斯的宗族、宾客。赵高对李斯用毒刑拷打，李斯实在受不了酷刑之痛，只好被迫承认谋反（责斯与子由谋反状，皆收捕宗族宾客。赵高治斯，榜掠千余，不胜痛，自诬服。《史记·李斯列传》）。
这次和李斯一块儿向秦二世进谏的还有右丞相冯去疾与将军冯劫。但是，冯去疾和冯劫认为自己身为将相，义不受辱，未入狱就自杀了。只有李斯一人入狱。
李斯为什么不自杀呢？
李斯希望出现奇迹。李斯凭什么希望出现奇迹呢？
一是他自负文才出众，二是他自以为功劳很大，三是他确无反叛之心。他希望像当年上《谏逐客书》一样，说服秦二世，一书定乾坤。所以，李斯宁可入狱也不自杀。
李斯在狱中写成了一封史上著名的奏书。
这封奏书，正话反说，列举自己协助秦王赵政的“七大罪状”：
一是兼并六国统一天下；
二是南平百越北逐胡人；
三是善待功臣拥立皇帝；
四是建立社稷修建宗庙；
五是统一制度统一文字；
六是修筑驰道大兴楼观；
七是轻刑薄赋获取民心。
上述七罪，足以处死，侥幸至今，已是万幸，希望陛下明察。
李斯自述的“七条大罪”实际上是李斯协助秦王赵政统一天下的七件大功，但是，这封奏书可不像《谏逐客书》一下就打动皇帝，根本未起任何实质作用。
为什么呢？这份奏书可是李斯意图力挽狂澜的最后一搏啊！
因为秦二世根本没有看到这封奏书。
李斯的奏书报上去之后，赵高说：一个囚犯怎么能上书？于是，扣压奏书不上报。所以，李斯倾注了全部心血写就的奏书根本没有送到秦二世的手中。
赵高可以扣压李斯的奏书，但是，李斯身为丞相，这么大的案子可不是主审官赵高一人说了就算数的，秦二世会派人复审。
赵高精通秦法，当然知道这是必过的一道坎。所以，赵高派他的门客十多人假扮成秦二世的御史、谒者、侍中，轮流审问李斯。李斯信以为真，立即翻供，实话实说。赵高知道后就让人再用严刑拷打李斯，李斯这才知道上了赵高的当。这种猫捉老鼠的游戏可不止玩了一次两次，而是玩了多次，每一次都让李斯付出了血的代价。
当秦二世真派人去验证李斯口供时，李斯反倒以为又是赵高的鬼把戏，不敢再翻供，而是认罪服罪。使者将此种情形汇报秦二世。秦二世高兴地说：没有赵君，我几乎被丞相出卖了（后二世使人验斯，斯以为如前，终不敢更言，辞服。奏当上，二世喜曰：“微赵君，几为丞相所卖。”《史记·李斯列传》）。秦二世再派使者到达三川郡调查李由时，李由已经战死。
秦二世证实李斯承认谋反后，李斯的“夷三族”罪自然成立。
秦二世二年（前208）七月，李斯在咸阳被“夷三族”，走完了他一生流血的仕途。