公元前210年，秦始皇第五次巡游的庞大车队从北边（今内蒙古包头）向南沿着直道快速向咸阳前进。这个车队有两大特点：一是车队中有数十辆外形上完全一样的豪华车，二是这数十辆豪华车散发着一股刺鼻的臭味。原来，这些车辆中有几辆车装满了发臭的鲍鱼，另外一辆豪华车装载着一具已经发臭的尸体。尸臭和鱼臭相互混合，弥漫在整个车队之中。随行人员中只有几个人知道这具尸体是谁，多数大臣和众多随行人员对这个车队的秘密完全不知道，还以为秦始皇想吃臭鲍鱼呢！
谁都没有想到，这具已经腐烂发臭的尸体，就是中国历史上鼎鼎大名的秦始皇的尸体。秦始皇生前无论如何也没有想到，他的人生闭幕式竟然是被几车臭鲍鱼伴随着！这到底是怎么回事呢？
原来，天现“荧惑守心”的凶象，天降陨石并刻有秦亡的谶语，十年前祭水神沉河的玉璧被莫名其妙地送回，并带来了“今年祖龙死”的预言，这一连串的事件让秦始皇非常郁闷，占卜得出，他必须巡游和迁徙百姓才能化凶为吉。于是，秦始皇在迅速迁徙了三万户百姓后，于秦始皇三十七年（前210），开始了他一生中的第五次大巡游。由于有了前一年三桩怪事为背景，这次大巡游已经成为了秦始皇拯救自己生命的一次非同寻常的大事件。这次巡游并非刻意要做什么，而只是趋吉避凶。
左丞相李斯是秦始皇的亲信，自然要陪他出巡，右丞相冯去疾不能再离京，于是，奉命留守京城。秦始皇的小儿子胡亥平日深受父皇喜爱，要求陪父皇出游，秦始皇答应了——这小子倒是挺会赶机会的（少子胡亥爱慕请从，上许之。《史记·秦始皇本纪》）。
第五次出巡，从秦始皇三十七年十月出发，到第二年七月，前后长达九个月。这九个月中，秦始皇南到浙江钱塘，在会稽祭奠了大禹，刻石颂德，当然是歌颂大秦帝国和自己的丰功伟业，然后北上到达琅邪（今山东临沂）。
渴求长生是人类永恒的追求。在琅邪，秦始皇接见了一去九年而无音讯的徐福。尽管秦始皇在两年前（秦始皇三十五年）坑术士之时曾经痛骂徐福花钱多而没办成事，但是，徐福不像卢生他们，他非但没有逃走，还主动来拜见秦始皇，向他说明自己没有找到仙药的原因是有大鱼作祟，要秦始皇派出神射手帮他除掉大鱼，就可以得到长生不老仙药。秦始皇不但没有杀徐福，反而再次听信了徐福的话，答应了他的全部要求。而且，秦始皇沿海前行时自己还亲自射死了一条大鱼。
但是，到达平原津（今山东平原县西南）时，秦始皇突发重病（至平原津而病。《史记·秦始皇本纪》）。
中国古代文献中的“病”与现代汉语中的“病”概念不一样。一般较轻的病，在古代文献中只称“疾”，只有重病才称“病”。所以，“至平原津而病”是说秦始皇走到平原津时得了重病。“上病益甚”，等于说已经给秦始皇下了“病危通知书”了。他此时已经感到有些不妙，这才“为玺书赐公子扶苏”，写了加盖玉玺的诏书给公子扶苏，召长子扶苏回咸阳主持丧葬。《史记·李斯列传》记载得更详细：
其年七月，始皇帝至沙丘，病甚，令赵高为书赐公子扶苏曰：“以兵属蒙恬，与丧会咸阳而葬。”书已封，未授使者，始皇崩。书及玺皆在赵高所，独子胡亥、丞相李斯、赵高及幸宦者五六人知始皇崩，余群臣皆莫知也。
秦始皇在病危之时，特意让赵高草拟了一封给长子扶苏的诏书，要他将兵权交给蒙恬，赶往咸阳主持丧葬。但是，诏书写完还没有来得及封口交给使者，秦始皇已经撒手人寰。这封诏书和秦始皇的玉玺都由赵高保管。此事只有胡亥、丞相李斯、赵高和几名贴身宦官知道。
加盖了皇帝玉玺的诏书没有及时交给使者发走，留在了中车府令、行符玺事的赵高手里。“中车府令”是皇帝专用车队的队长，专管皇帝的车马，这是极受信任的人才能担任的官职。官名上加“中”字，意味着他可以出入皇宫。“行符玺事”，“符”是皇帝调兵的符节，“玺”是皇帝诏书上加盖的玉玺，“行符玺事”是专管皇帝调兵符节与玉玺的官。这个职位也是由皇帝最信任的人担任。赵高一个人兼任了两个重要的职务，说明秦始皇对赵高非常宠信。
整个巡游的车队并没有因为秦始皇的病危而停下来，而是继续西行。走到沙丘（今河北广宗县）平台，秦始皇驾崩。司马迁《史记·秦始皇本纪》以寥寥两行文字简单叙述云：
七月丙寅，始皇崩于沙丘平台。
这一年（秦始皇三十七年，前210），秦始皇实际上才四十九岁，但是，古人多以虚岁计数，所以，人们常常称秦始皇五十岁病故。
皇帝病故，对于一个刚刚创立才十二年的庞大帝国来说，无疑是一件天大的事。
秦始皇是怎么死的？刚刚四十九岁的男人应当是非常健壮的时期，怎么会突然死亡？秦始皇的身体应当不错。当年荆轲行刺之时，他在大殿上一路狂奔，简直就像是一位训练有素的短跑运动员。怎么会突然死亡了呢？
《史记》的记载非常简单。秦始皇在平原津突发重病，病重已让秦始皇身边的大臣们感到秦始皇可能有死亡之虞，但是，秦始皇最讨厌大臣们说到他的死，所以，大臣们谁也不敢向秦始皇提到“死”这个字（群臣莫敢言死事。《史记·秦始皇本纪》）。这意味着什么？意味着朝臣上下不会因为死神的临近而对秦始皇的身后之事提前做好准备。到了病危之时，秦始皇才感觉不妙，赶快写诏书让扶苏入京主持丧事，但诏书还是没有迅速发出。
由于记录秦始皇死亡的唯一文献《史记》中没有对他的病况加以记载，所以，我们今天完全不知道秦始皇得了什么病，他到底怎么死的仍然是个谜。