在逼迫吕不韦饮鸩自杀之后，秦王赵政选取的主要助手是李斯。
李斯原是楚国上蔡（今河南上蔡）人，年轻时曾经在郡里做小吏。
有一次，李斯上厕所，看见厕所里的老鼠吃得很差，而且一看见人和狗就吓得狼狈逃窜。后来，李斯到官府的粮仓里去，看见仓里的老鼠，住大房子，没有惊扰，吃得好，且随便吃，于是，大生感慨：一个人一生能不能成就一番事业，就像老鼠一样，关键看他在什么平台上（见吏舍厕中鼠食不洁，近人犬，数惊恐之。斯入仓，观仓中鼠，食积粟，居大庑之下，不见人犬之忧。于是李斯乃叹曰：“人之贤不肖譬如鼠矣，在所自处耳！”《史记·李斯列传》）。
这就是李斯非常有名的“老鼠哲学”。“仓中鼠”的理想，显露了李斯不甘贫贱，一心向上爬的愿望。不少学者指出，李斯的“老鼠哲学”是自私哲学，确实非常正确。但是，李斯的“老鼠哲学”并非全无道理。平台对于实现一个人的人生价值的确很重要。这是李斯对人生的有效领悟。
“仓中鼠”的理想使李斯不再甘当一个小吏，他想干出一番事业来。因此，李斯辞去了职务，到齐国求学，拜荀卿为师。荀卿是当时著名的儒学大师，宣讲孔子的学说，但是，他从当时的政治形势出发，对孔子的儒学进行了改造。他的有些思想比较接近法家主张，主要研究如何治理国家，即所谓的“帝王之术”。
李斯学成之后，反复思考应该到哪个国家才能干出一番事业。经过对各国情况的具体分析和比较，他认为，楚王无所作为，其他各国也在走下坡路，而秦国在西方正蓄势待发，所以他决定到秦国去（度楚王不足事，而六国皆弱，无可为建功者，欲西入秦。《史记·李斯列传》）。临行之前，荀卿问李斯为什么要到秦国去，李斯回答：干事业都有一个时机问题，现在各国争雄，正是立功成名的大好机会。秦国雄心勃勃，意欲统一天下（今秦王欲吞天下，称帝而治，此布衣驰骛之时而游说者之秋也。《史记·李斯列传》），到那里可以大干一场。人生在世，卑贱是最大的耻辱，穷困是莫大的悲哀。一个人总处于卑贱穷困的地位，令人讥笑。这是李斯对人生意义及荣辱问题的总的看法，也是他日后一切活动的出发点与归宿，是他积极进取、乘时建功的动力，也是他日后陷入罪恶渊薮的源起。不逐名利、无所作为，不是读书人的想法。所以，李斯告别了老师，到秦国实现自己的愿望去了。
李斯准备入秦之时，正是秦庄襄王子楚时期，强秦统一天下的大势已日趋明显。李斯的选择，显示了其对战国后期天下大势的敏锐把握与判断。
但是，李斯来到秦国时，正好赶上秦庄襄王去世，年仅十三岁的赵政继位成了秦王。因秦王年幼，权力在太后赵姬和吕不韦手中握着。所以，精明的李斯立即投奔了吕不韦，做了吕不韦的门客。此时的吕不韦已是相国兼仲父，地位如日中天。李斯是有才之士，一个人怀才就像怀孕一样，最终是无法隐瞒得住的。所以，李斯很快被吕不韦发现、重视，提升为侍从（不韦贤之，任以为郎。《史记·李斯列传》），并因此得到了接触秦王赵政的机会。
一次，他对秦王赵政说：凡是干成大事业的人，都必须要抓住时机。秦穆公时秦国虽然很强，但未能完成统一大业，原因是时机还不成熟。自秦孝公以来，周天子力量一天天衰落，各诸侯国之间连年战争，秦国乘机强大起来。现在秦国力量强大，大王贤德，消灭六国如同扫除灶上的灰尘那样容易，正是完成帝业、统一天下的最好时机，千万不能错过（夫以秦之强，大王之贤，由灶上骚除，足以灭诸侯，成帝业，为天下一统，此万世之一时也。《史记·李斯列传》）。
李斯的见解得到了秦王赵政的赏识，因而被提拔为长史。
第二次见到秦王赵政的时候，李斯又提了一个建议，他说：秦国对六国的统一战争要两手并用，一方面使用秦国强大的军事力量，另一方面要不惜金钱，收买、贿赂、离间六国的君臣关系。就是边用兵打，边用钱砸，双管齐下。赵政采纳了他的建议，很奏效。于是，李斯又被秦王赵政从长史提拔为客卿（六国之人在秦担任的高级顾问）。
但是，天有不测风云，正当身为客卿、意气风发的李斯要大展宏图之时，他遭遇了“驱逐门”事件。