秦王政九年（前238），有人上书告发嫪毐是假宦官，常与太后私通，并且生了两个儿子，都藏在宫中。嫪毐还和太后私下商议：假如秦王政去世，就立他和太后生的儿子继承王位（与太后谋曰：“王即薨，以子为后。”《史记·吕不韦列传》）。
西汉刘向的《说苑·正谏》说得更详细：有一次，嫪毐和宫中的近臣游戏、喝酒，喝得醉熏熏的，和别人争起来。两人争得火了，嫪毐大怒，瞪着眼睛，大声喝斥对方：我是秦王的假父，谁敢和我对抗？结果，和嫪毐吵架的这位官员回去报告了赵政，秦王赵政听说之后，雷霆大怒（毐专国事，浸益骄奢，与侍中左右贵臣俱博饮酒醉，争言而斗，瞋目大叱曰：“吾乃皇帝之假父也，窭人子何敢乃与我亢！”所与斗者走行白皇帝，皇帝大怒。向宗鲁《说苑校证·正谏》，中华书局1987年版，本书凡引《说苑》，均为此本，不再一一注明）。
事后，嫪毐害怕秦王赵政杀了他，于是抢先发动叛乱，双方在咸阳打起来。嫪毐战败，赵政将嫪毐车裂，将嫪毐和太后生的两个儿子装在袋子里活活摔死，并且把太后迁到萯阳宫软禁起来（毐懼诛，因作乱，战咸阳宫，毐败，始皇乃取毐四支车裂之，取其两弟囊扑杀之，取皇太后迁之于萯阳宫。向宗鲁《说苑校证·正谏》）。
《说苑》是西汉所编订的书，它的记载只能够聊备一说。
《史记·吕不韦列传》记载的是：秦王政九年，有人告发嫪毐长期与太后私通，并有如赵政去世即立嫪毐之子的约定。于是，秦王赵政下令立案调查嫪毐一案，并迅速查明了这件事的全部真相。
九月，秦王赵政夷嫪毐三族，杀了太后生的两个儿子，同时把太后迁到雍地监视居住。同时，还把嫪毐的门客全部抄没家产，迁往蜀地。
《史记·秦始皇本纪》记载的比《史记·吕不韦列传》更翔实可信：秦王政九年四月，二十二岁的秦王赵政到达雍地，举行加冠礼，佩带了宝剑，正式宣布成人。按照秦法规定，秦王举行加冠礼之后，就可以收回太后、相国手中的权力，全面行使王权。
长信侯嫪毐假借秦王玉玺与太后玉玺，调动军队，准备攻打住在蕲年宫的秦王赵政。赵政得到情报，命令相国吕不韦等人调动军队进攻嫪毐。双方在咸阳城中大战一场，杀了数百叛兵。所有平叛的人都赏了爵位，连参战的宦官也不例外。嫪毐战败逃走之后，秦王赵政下令：谁活捉嫪毐，赏一百万；谁杀了嫪毐，赏五十万。重赏之下的秦国民众被迅速动员起来，嫪毐和他手下的骨干分子很快被抓捕。
秦王赵政对嫪毐等二十多名为首的叛乱分子施以车裂、枭首、夷三族的重刑，镇压了嫪毐之乱。嫪毐的门客也全部被抄了家产，流放蜀地（卫尉竭、内史肆、佐弋竭、中大夫令齐等二十人皆枭首。车裂以徇，灭其宗。及其舍人，轻者为鬼薪。及夺爵迁蜀四千余家，家房陵。《史记·秦始皇本纪》）。
嫪毐叛乱集团中有卫尉、内史、佐弋、中大夫这样的高官。卫尉是宫廷警卫队长，内史是京城的最高行政主管。这说明嫪毐势力的迅速膨胀，已经能够吸引朝廷高官的“加盟”。
赵政亲政之后遇到的第一件事就是嫪毐叛乱，从迅速调兵到处死嫪毐，仅用了数月时间，显示了二十二岁的年轻君主刚毅果决的性格和强势的作风。
嫪毐为什么会叛乱呢？
第一，赵姬不懂政治。
按照秦法，赵政幼壮之年太后代行王权，太后是法定的最高统治者，是国家大政的最终决断人。但是，太后掌管朝政只是应对秦王年幼的一种权宜之计。
赵姬身为太后，本应母仪天下，为天下做出表率。但是，她却特别放纵自己的情欲，先找吕不韦，继而是嫪毐，私生活确有不检点之处。但是，此类事也因人而异，秦昭襄王的母亲宣太后也曾经与义渠王长期私通，秦昭襄王并不着意。这说明赵政对此事特别较真，而且，嫪毐干预政治，这对赵政构成了威胁。
退一步说，即使有男宠，如果太后赵姬能够保持低调，只让嫪毐充当男宠，不让他染指政治，不给他权力，嫪毐就不可能成为一个政治集团。这样，嫪毐一事就不可能发展到不可收拾的地步，嫪毐的政治野心也不会恶性膨胀，更不会发动叛乱。
但是，赵姬是一个不懂政治的女人。她自恃自己是太后，为所欲为，不但让嫪毐富，而且让嫪毐贵。让嫪毐专权朝政已经是一大败笔了，还想在秦王赵政百年之后让自己和嫪毐生的儿子当秦国的国君。这就不仅是干预朝政，而且是干预了秦国国君的继承制，让非嬴氏血统的人当嬴秦的国君。这是秦王赵政绝对不能允许的。
赵政举行加冠礼之后，就可以亲政了，太后必须还政于赵政。太后赵姬和男宠嫪毐应该懂得低调做人了。但是，恰在此时，嫪毐铤而走险，发动叛乱，这完全是毫无胜算的行动，太后赵姬还支持他。这真是愚蠢到顶、糊涂到底！
第二，嫪毐害怕被杀。
嫪毐私通太后并与太后私生二子，是死罪；企图在赵政去世之后立自己和太后的儿子继承王位，也是死罪；多年来，嫪毐为非作歹、横行不法，组建了一个庞大的政治集团，专擅朝政，更是死罪。所以，嫪毐非常明白：赵政一旦正式接管权力，第一个要剪除的肯定是他！嫪毐不想坐以待毙，发动叛乱是他的逻辑归宿。
赵政的加冠礼让嫪毐感到了恐慌。所以他想趁赵政在蕲年宫的时机发动叛乱，以求一逞。
嫪毐咎由自取，不足为惜。但是，赵姬以太后之尊沦落到被儿子软禁，实在令人惋惜。
从这件谋反案的处理来看，秦王赵政处事果断、手腕强硬。嫪毐阴谋篡权，实属必杀之列，但是，扑杀母后所生的两个幼弟却有些过分，毕竟这是两条无辜的生命。囚禁母后，则显虑事不周。大概赵政对其母的作为恼怒至极，所以才有此举。