从一六四五年起，大西政权所面临的局势就逐渐恶化起来。四川各地的反革命势力嚣张一时，大西政权控制的地区逐渐缩小。就全国而言，李自成部义军建立的大顺政权被清军摧毁了，南明弘光政权也跟着覆亡，民族矛盾已经上升成为国内的主要矛盾。
清政府为了实现其征服全国的野心，在东南和湖广地区大举用兵，企图镇压大顺军余部和其他汉族士民的抗清斗争。而对于张献忠则一再派人进行招降，妄图不费一兵一卒便掠定四川。顺治二年春，清陕西总督孟乔芳致书大西川北巡抚吴宇英，“令其说张献忠投降”。同年秋，清湖广等地总督佟养和也派人“持书与告示往四川招抚张献忠”。张献忠对清政府的招降嗤之以鼻，根本不予理会。当他发现吴宇英在广元暗自组织反革命乡勇，准备叛投清方时，便断然派兵平叛，处死了这个反复无常的官僚。
于是，清廷改而采用军事征讨和政治招降双管齐下的方针。顺治二年十一月二十日，多尔衮任命驻防西安内大臣何洛会为定西大将军，加派左翼固山额真巴颜、右翼固山额真墨尔根、侍卫李国翰等率兵前往陕西，“会剿四川，征讨叛逆”。同一天，又颁布了招抚张献忠的诏书和告四川文武各官兵民人等的谕旨。诏书说：“张献忠前此扰乱，皆明朝之事。因远在一隅，未闻朕抚绥招徕之旨，是以归顺稽迟。朕洞见此情，故于遣发大军之前，特先遣官赍诏招谕。……张献忠如审识天时，率众来归，自当优加擢叙，世世子孙永享富贵，所部将领头目兵丁人等，各照次第升赏，倘迟延观望，不早迎降，大军既至，悔之无及。”谕旨说：“凡文武官员兵民人等，不论原属流贼或为流贼逼勒投降者，若能归服我朝，仍准录用。倘抗拒不服，置之重典，妻子为奴。开诚投顺者加升一级，恩及子孙。有擒献贼渠将佐者，论功优升，永同带砺……。”
由于当时在陕西汉中等地的孙守法、赵荣贵、贺珍等部仍在坚持抗清斗争，牵制了何洛会等统率的清军，使他们无暇进剿大西军。顺治三年正月，清廷又命肃亲王豪格为靖远大将军，同多罗衍禧郡王罗洛宏、多罗贝勒尼堪、固山贝子吞齐喀、满达海等，统率官兵前往四川征讨张献忠。清军在陕西先后击破孙守法、赵荣贵、贺珍等部。大顺军刘体纯部在这年正月，虽曾一度由河南邓州攻入陕西商州，终因兵力不敌败回湖广。豪格等人在陕西粗定之后，就着手准备入川。
就在这个关键时候，大西军内部发生了刘进忠叛变事件。刘进忠原是大西军骁骑营都督，据说其部下四川籍将卒较多。在阶级斗争日益激化的形势下，他的一名部将叛投了南明。刘进忠惧怕受到张献忠的严厉惩罚，竟然率部仓皇出逃，先南奔重庆投靠明将曾英；不久又率部北移，同摇黄十三家中的袁韬部合营，自称新天王。大约在顺治三年十月间，他又派部将吴之茂往陕西向豪格投降，接引清军入川。
此时，张献忠正处于内外交困、举棋不定的境地。八月，他下令放火焚燬成都，带领大军转移，打算丢掉四川另寻出路。九月初八日，到达顺庆（今南充市）。次日，攻克叛乱分子谯应瑞、冯有庆等人窃据的顺庆府城。在这里屯驻二十余日后，又引兵移往西充县境。
十一月，清军准备就绪，迅速入川。二十六日在南部县境从大西军俘虏口中，得悉张献忠的大营驻扎在西充县凤凰山下。豪格密令昂邦章京鳌拜、固山额真准塔等率领精锐充为先锋，自己则带着满、蒙军队随后进发。清军“衔枚疾驱，一昼夜行三百里”，于二十七日抵达西充凤凰山。张献忠当时拥众数十万，不但对于清军的行动一无所知。而且直到清军迫近，侦探一再报告清军已经到来时，张献忠还是不相信。等到清军已经近在眼前，张献忠才带着少数随从出营观察，仍然没有作任何战斗的准备。双方隔着一条名叫太阳溪的水沟相遇。张献忠被清兵箭中左胸，当即坠马而死。关于张献忠牺牲的情况，当时正在大西军“皇营”（当作“御营”）中的外国传教士有如下一段叙述：
“时在西历一千六百四十七年正月初三日，二位司铎到皇营欲见献忠……。突有侦探队某兵飞奔入营向长官报告，谓在营前高山上见有满洲兵四五人，各骑骏马，由山谷中迎面而来。献忠闻报，即时震怒，欲将报信之兵正法。幸被人讨保，未能加罪。献忠未能深信满兵竟敢至此。殊知满兵大队已匿营前大山反面矣。献忠闻警不疑，以为谣传。于是提讯昨日某逃官之夫人，历半小时。又有探兵入营告急，谓满兵马队五人已到营外对面高山矣。献忠闻警，不问详细，是否果系满兵马队，随即骑马出营。未穿盔甲，亦未携长枪，除短矛外别无他物，同小卒七八名，并太监一人，奔出营外探听满兵虚实。至一小岗上，正探看之际，突然一箭飞来，正中献忠肩下，由左旁射入，直透其心，顿时倒地，鲜血长流。献忠在血上乱滚，痛极而亡。太监见献忠已亡，先奔回大营，高声叫道：大王已被射死！声震各营，一时大乱。各营军队不击自散，各奔一方，各逃性命。”
清军乘势冲杀，大西军由于变生意外，毫无战斗准备，被打得大败，牺牲战士数万名，损失骡马一万二千余匹。其余战士在孙可望、刘文秀、李定国、艾能奇等大将的率领下急速南撤，经重庆、遵义转入贵州，后来在云南建立了著名的四将军政权。在联合南明永历朝廷共同抗清的斗争中，大西军余部仍然发挥了主导作用。
张献忠牺牲了，在他领导下经过浴血奋战建立起来的大西农民革命政权也被摧毁了。但是，他所开创的事业却被大西军将士继承了下来。以李定国为代表的大西军余部，在长达近二十年的抗清斗争中立下了丰功伟绩，用鲜血写下了可歌可泣的壮烈诗篇。
从表面上看，张献忠的牺牲和四川的被清军占领，带有很大的偶然性，可是这种偶然之中却寓着必然。大西政权失败的原因就在于：
一、张献忠领导的大西农民军，毕竟是封建社会中的农民革命武装，他们不可能超越时代的限制掌握科学的阶级分析方法，因而在地主阶级策动的叛乱面前，用地域概念代替了阶级区分，把四川官绅的敌对行为，误认为是“蜀民”的忘恩负义，不加区别地滥加剿杀，结果造成了自己的孤立。在张献忠施政的后期，出现了一种恶性循环：他越是感到孤立，就越加变得猜疑暴戾；而越是猜疑暴戾又更导致他不分良莠的屠杀，使自己更加孤立。自古以来，任何一支队伍想要战胜敌人，必需有两个基本条件，即自身的团结一致和争取最低限度的同盟者。大西军在其后期基本上没有同盟者，甚至作为大西政权赖以存在的基础的普通农民，也在其所施行的暴力面前吓得远离而去，自身军队中的不稳定因素也日益增长。这正是大西军在四川站不住脚的基本原因。
二、张献忠和他的某些助手们过分迷信武力，似乎只要掌握了武力，其他都不在话下，无论是粮食、物资、地盘、兵源以至人心都可以轻易地取得。因此，他们不注意恢复社会生产，不重视维护社会安宁。在大西政权统治的后期，四川人民未能得到起码的安居乐业、休养生息的条件。这固然同地主阶级的叛乱有关，但张献忠等人在客观条件允许的范围内，也并没有作出多大的努力。一个拥有庞大军队的政权，只是建立在社会生产日益萎缩的基础之上，它的前途就是不言而喻的了。
三、大西军领导人的麻痹轻故，也是导致兵败国亡的重要原因之一。明末农民战争的初期，各支起义军由于力量远逊于官军，为了达到保存自己、相机出击的目地，一直非常注意侦探敌情，避免行动的盲目性和遭受官军的猝然袭击。这个优良的传统保持了相当长的时间。可惜的是，张献忠（李自成也有类似情况）在自己的军事力量对官军占了压倒的优势以后，就逐渐滋长了骄傲情绪。突出地表现为麻痹轻敌，不再兢兢业业，临事而惧，好谋而成了。张献忠、李自成的突然牺牲，都不是由于兵力削弱到连自己的领袖人物都保卫不了。相反，他们在牺牲时都还掌握着几十万大军。只是由于麻痹大意，情况不明时硬充好汉，卒致以身予敌。这种无独有偶的悲剧，给后世的人们留下了极为沉痛的教训。