杨嗣昌夺情视事以后，一直担任兵部尚书。崇祯十一年六月，他和程国祥、方逢年、蔡国仕、范复粹同时入阁任大学士，“仍带管兵部事”。崇祯十二年八月，新任兵部尚书傅宗龙抵京。杨嗣昌移交部务后，上疏请罪。朱由检在二十二日批示：著杨嗣昌“回阁佐理”。杨嗣昌为了表示自己的谨慎小心，再次上疏请罪。尽管疏中毫无自请督师的意思，朱由检却在二十五日批示道：
“辅臣屡疏请罪，诚恳愈如，尤见守法振玩至意。目今叛寇猖獗，总理革任，以辅臣才识过人，办此裕如，可星驰往代，速荡妖氛，救民水火。凯旋之日，优叙隆酬。仍赐尚方剑督师，各省兵马自督、抚、镇以下俱听节制，副、参以下即以赐剑从事、其敕印等项，速与办给。”
这是明廷命杨嗣昌出京督师的第一个文件。三天以前，朱由检还手诏杨嗣昌回阁佐理，转眼之间却派他出马督师，而且连权限范围以至颁给剑敕等具体事务都作了明确规定，使杨嗣昌毫无推托的余地。这正是朱由检的特殊御下之道。
经过几天的准备，杨嗣昌被授予礼部兼兵部尚书、东阁大学士的官衔就任督师，简称督师阁部或阁部。九月初四日召对时，朱由检说：“剿贼事前已面谕，又有敕书，还有一事要紧，特召卿来密谕。”密谕的内容就是强调，“张献忠曾惊祖陵，决不可赦，其余剿抚互用”。朱由检的“密谕”对杨嗣昌督师期间的军事部署规定了根本方针。这是因为他考虑到明政府手中的兵力有限，要同时对付各部起义军显然力不从心。至于集中力量打张献忠部，是由于张献忠谷城再度起义，打破了明廷的抚局，使他恨之入骨。同时也因为张献忠部是当时义军中最强的一支，如能够把张献忠部歼灭，其他各部就比较容易对付了。至于说张献忠“曾惊祖陵”因而决不可赦，只不过是一种饰词而已，否则就无法解释准许张献忠在谷城“受抚”。
朱由检对军事部署作了指示以后，又说道：“辅臣督师，事不常有，今写数字赐卿。”回头命太监捧过他的亲笔题诗赐给杨嗣昌，诗云：
“盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。”
杨嗣昌感激涕零，于九月初六日离开北京前往襄阳。十月初一日到达襄阳，即同革任总理熊文灿、太监刘元斌、巡抚方孔炤、总兵左良玉、陈洪范等人会商军务。
杨嗣昌的出任督师，表面上气派很大，实际上并没有什么良谋奇策，不过按照朱由检的剿抚兼用的“密谕”行事而已。他调兵遣将，一心想打垮张献忠部，而对于包括罗汝才在内的其他各支起义军则尽量施展招降诡计，妄图分化瓦解。当时李自成的部众很少，去向又不明，杨嗣昌并不把他看在眼里。为了达到剿灭张献忠部义军的目的，杨嗣昌认为必需集中兵力，改变过去进止不一的局面。因此，他在十月初五上疏，建议任命左良玉为“大将”，挂“平贼将军印”，赋予指挥其他参与镇压农民起义的各镇总兵的权力。他说：“必立大将一员，总统诸部，听其指麾，共臣谋画，转行调度。而后以威众则无不服，以用众则无不调，以杀贼则罔不摧，以平贼则罔不效。臣之不材，不敢方古裴度，而行间李愬，则良玉亦或庶几。”杨嗣昌推荐左良玉为大将是出于这样的考虑：他自己尽管位高势重，毕竟是文官，为了防止武将跋扈，调度不灵，需要笼络一员实力最强的将领充当助手。而左良玉在当时诸将中比较能打仗，声望也比较高。杨嗣昌希望通过破格重用，使左良玉感激用命，同时依靠左部兵力挟制其他将领。由于左良玉在播箕寨战役中丢失了总兵关防，成了无印之官。杨嗣昌向崇祯建议，把藏在内府的“平贼将军印”颁发给左良玉，并赐给敕书一道，明确规定左良玉的权限。朱由检言听计从，一一核准。
在部署军事围剿的时候，杨嗣昌还展开了一场政治攻势。他在崇祯十二年十二月，刻榜悬赏通缉张献忠，榜文上画着张献忠的头像，书《西江月》一首，词云：
此是谷城叛贼，而今狗命垂亡。兴安、平利走四方，四下天兵赶上。
逃去改名换姓，单身黑衣逃藏。军民人等绑来降，玉带锦衣升赏。
榜尾大书赏格：“能擒张献忠者赏万金，爵通侯。”榜文在湖北、河南、陕西、四川等地到处张贴，张献忠看到以后，笑道：“营中有获嗣昌者赏银三钱”，对这个位极人臣的督师阁部表示了极大的轻蔑。