珊瑚海海战第一场战斗在5月3日开始，当弗莱彻带领的舰队接到日军正在图拉吉登陆的消息时，他的“约克城”号航空母舰仍然在巴特卡普角以西100多英里的海面上。“这是我们等了一个月的消息。”他说道。他立即中断加油，命令以26节（1节为1海里每小时）的速度，向北驶往所罗门群岛中部。
5月4日拂晓，“约克城”号航空母舰到达瓜达尔卡纳尔岛西南约100英里的海面，航空母舰上的战斗机向图拉吉附近海面上的日舰发动了一系列袭击，摧毁了其水上飞机，发回了有多艘敌舰被击沉的夸大报告，弗莱彻兴高采烈地向珍珠港报告了胜利喜讯，随后美舰队也向莫尔兹比港进发。尼米兹后来对夸大的图拉吉战斗进行了评价：“从消耗的弹药和取得的战果看，这场战斗肯定是令人失望的。”这次袭击的另一失误是暴露了美军的实力，珊瑚海战役前，美国占有情报先机，袭击图拉吉后，双方的情报拉平了。
“牛刀杀鸡”的感觉
5月6日，在密云的掩护下，弗莱彻同格雷斯海军上将的重巡洋舰和“列克星顿”号会合。珍珠港的最新情报表明，入侵莫尔兹比港的日军部队在2艘航空母舰提供的空中掩护下，将于第二天穿过卢伊西亚德群岛。于是，弗莱彻少将向西直驶珊瑚海，但他并不知道他在那天下午已被一架到处搜索的日本水上飞机发现了。得知2艘美军航空母舰正前往截击入侵莫尔兹比港的日军船队的消息后，在拉包尔的井上成美海军中将的司令部几乎恐慌了起来，紧急命令运输船停止前进。高木武雄少将率领的以“翔鹤”号和“瑞鹤”号为主力的机动部队收到警报时正在加油，等到他准备好将距离缩小到可以发动空袭的时候，舰队碰到了厚厚的云雾。于是，他决定继续加油，待黎明再行动。
5月7日4时许，由于已基本得知美舰队的方位，日机动编队派出12架舰载机，分为6组，在250海里距离内搜索敌人。5时45分，向南搜索的日机报告：“发现敌航空母舰、巡洋舰各1艘。”6时至6时15分，先后从“瑞鹤”号起飞零式战斗机9架、轰炸机17架、鱼雷机11架，从“翔鹤”号起飞零式战斗机9架、轰炸机19架、鱼雷机13架。共78架日机，向发现的目标飞去。但日机到达目标上空后才发现并不是美军航母编队，而是6日下午与弗莱彻的航母主力分手的“尼奥肖”号油船和“西姆斯”号驱逐舰，两舰在浓雾中各放大一圈，像一艘航母和一艘巡洋舰。
日突击机群于是在附近海面反复搜索，2小时后，仍未找到其他目标。其中的鱼雷机未进行攻击便返航，而36架轰炸机则很不情愿地对最初发现的目标进行了攻击。牛刀杀鸡就是这种感觉，“西姆斯”号被3枚炸弹击中，不到60秒就沉没了；“尼奥肖”号被7枚炸弹击中，载着大火在海上漂了几天后沉没。
“祥凤”号航母被炸沉
这时，弗莱彻的美航母主力舰队正在向西行驶，以期拦截日军的登陆舰队，但美舰队犯了同样的错误：没有发现日军机动部队。黎明之后2个小时，“列克星顿”号上的一架巡逻机发回报告：“发现了2艘航母和4艘重巡洋舰。”弗莱彻以为这是日军的航母部队，决定以其全力实施攻击。由“列克星顿”号派出俯冲轰炸机28架、鱼雷机12架、战斗机10架；“约克城”号派出俯冲轰炸机25架、鱼雷机10架、战斗机8架。共计93架舰载机先后飞向目标。
美军机群飞到目标后，才发现是2艘轻巡洋舰和2艘炮艇，这是日军登陆的掩护部队。之后，美军终于发现了被夸大了的舰队中值得攻击的目标：“祥凤”号航母。经过93架美国战斗机和轰炸机半个小时的轮番进攻，“祥凤”号中了13枚炸弹和7枚鱼雷，几分钟后就沉没了，海面上只有一团黑烟和一片油污在珊瑚海扩散开来，这标志着日本帝国海军在这里丧失了第一艘大型舰只。
5月7日上午，美日双方攻击舰队刚好处于相互攻击范围的边缘，但双方由于技术原因都没发现对方，彼此之间都错过了先发制人的时机。美军犯的错误更为危险，出击的舰载机偏离了其主要目标达90度以上，但美军取得的战果也更大，敲掉了一艘航母。日军犯的错误很可惜，因为他们至少知道主要目标的大致位置，待日军第5航空战队想纠正错误的时候，就面临一个时间的问题：飞机在14时起飞，18时（日落后2小时）才能返航。这在1942年并不是一个容易做的决定，但第5航空战队司令原忠一中将还是派了12架轰炸机和15架鱼雷机离舰，向预定的目标飞去。黄昏时分，这些飞机实际上是从美舰队上空飞过的，但由于天气原因这些飞机没有发现目标，等到返航时才发现美舰队，但这些战机已抛掉了炸弹，无法轰炸美舰队，反而遭到美野猫战斗机的拦截。在暮色中，几架迷失方向的日机错误地试图在美军“约克城”号上降落。美军识别到信号不对，高炮手马上发现了日机，并将其中一架击落入海，另外几架慌忙逃入黑夜中。这也使弗莱彻意识到，日海军航母就在附近，决定这场海战结果的航空母舰之间的决斗必定在第二天进行。
5月8日，日出前最后一个小时，在珊瑚海200海里内4艘航母上完成着同样的准备工作，唯一不同的或许是美军飞行员发的是巧克力，日本飞行员发的是米糕。双方侦察机都在日出前出发了。命中注定，搜索飞机几乎将同时发现各自的目标。8时15分，美军侦察机发回报告：敌人的航空母舰特遣舰队在“列克星顿”号东北约175英里的海面上以25节的速度向南行驶。仅几分钟后，美国航空母舰的无线电台收到了日本人兴高采烈的报告，显然美国人也被发现了。随后“约克城”号和“列克星顿”号共起飞15架战斗机、46架轰炸机和21架鱼雷机，共82架飞机扑向日本舰队。1小时45分后，美突击机队发现日军“翔鹤”号和“瑞鹤”号正向东南方向行驶，2艘航空母舰之间相距8英里，各由2艘重型巡洋舰和驱逐舰护航。
正当美国人在团团积云里组织进攻的时候，日军“翔鹤”号趁机出动了更多的战斗机，“瑞鹤”号则躲进下着暴雨的附近海面。这时，向严密防卫的日军航母发起进攻的美国飞行员，有些乱了阵脚。鱼雷机和俯冲轰炸机被零式战斗机冲散，且缺乏配合，鱼雷射进海里，偏离目标太远，轰炸很盲目。只有2枚炸弹击中日军“翔鹤”号，“翔鹤”号飞行甲板因燃油泄漏起火。10多分钟后，从“列克星顿”号起飞的战机赶来增援，但因云层遮挡没有很快发现目标，浪费了燃油。当15架轰炸机好不容易发现目标时，它们只有6架野猫式战斗机掩护，很快被零式战斗机冲散，鱼雷进攻再次受挫，轰炸机只投中1枚炸弹。
投中这枚炸弹的是从“列克星顿”号起飞的俯冲轰炸机攻击队队长奥尔特海军中校和他的报务员，他们的飞机在攻击“翔鹤”号后受损，并发现自己处于飞行员最危险的境地——在苍茫的大海上迷失了方向，而油位指针在零度上下晃动。
奥尔特用无线电呼叫到了“约克城”号，双方开始了一段悲壮的对话——
“约克城”号：最近的陆地在200英里开外。
奥尔特：我们永远到不了那里。
“约克城”号：靠你们自己了，祝你们顺利。
奥尔特：请向“列克星顿”号转达，我们把一枚1000磅的炸弹丢到一艘军舰上了。我们两人都报告了两三次。敌人战斗机飞来了。我改向北飞行。请告诉我你们是否收听到了我的话。
“约克城”号：收听到了，靠你们自己了，我将转达你们的话，祝你们顺利。
奥尔特：好，再见，我们的一枚1000磅的炸弹击中了一艘军舰！
这是人们最后一次听到奥尔特中校的声音。
这次攻击后，所剩的43架美军飞机在返航时，却发现日本飞机能够发动更有效的进攻。由于有雷达，“列克星顿”号上的战斗机指挥官在敌机仍然在70多英里外的空中时就知道了它们的到来，并让战机起飞截击。但日军第5航空战队的69架舰载机在尚未受到拦截之前就分成了3个攻击队。
日鱼雷机队首先飞临“约克城”号。由于该舰灵活地进行规避，日机的攻击未见成效。但是，在环形警戒序列中的两艘航空母舰自行规避的结果，使两舰之间的距离迅速拉大，警戒舰只也随之一分为二，从而削弱了对空防御，给了日机可乘之机。日机对“约克城”号左舷投射8枚鱼雷，均被约克城号避开。随后轰炸机队开始对“约克城”号俯冲投弹。有一枚800磅的炸弹击中了“约克城”号舰桥附近的飞行甲板，但“约克城”号仍能继续战斗。
日鱼雷机队攻击“列克星顿”号时，成功地运用了夹击战术，从“列克星顿”号舰首的两舷、15～70米高度、1000～1500米距离投射鱼雷。“列克星顿”号由于吨位较大，转弯不灵活，日机投射的13枚鱼雷中有2枚击中该舰左舷，使锅炉舱3处进水。正当“列克星顿”号正在拼命规避鱼雷时，日轰炸机队又开始对其进行攻击，又有2枚炸弹命中目标。这场遭遇战持续了13分钟，日本人飞走的时候，兴高采烈地报告他们替前一天“祥凤”号的失败报了仇，毫不含糊地击沉了1艘“大型航空母舰”和1艘“中型航空母舰”。
实际上，“列克星顿”号尽管被鱼雷和炸弹击中，产生了7度横倾，但调整燃油后，恢复了平衡，继续接纳返航的飞机着舰，同时为战斗机加油以加强制空。但由于燃油泄漏，“列克星顿”号舰内突然发生爆炸，引起大火，火势迅速蔓延，以致无法控制。下午3时左右，舰长下令全体舰员离舰。下午5时许，“费尔普斯”号驱逐舰奉命对其发射5枚鱼雷，“列克星顿”号沉没。已经降落到该舰的36架飞机也随之沉入大海。美第17特混舰队“约克城”号上虽然尚有轰炸机和鱼雷机27架、战斗机12架，但已入夜，弗莱彻无意再战，遂率队撤离战场。第二天，“瑞鹤”号上的飞行员为追击美舰再次进行侦察巡逻时，发现海上只有“列克星顿”号的残骸了。
日美海军互搏珊瑚海，机群狂炸敌人航母。
珊瑚海海战就此结束，这是海战史上第一次航母之间的较量，是第一次双方舰队在视线距离外进行的海战，也是第一次双方战列舰没向敌军战舰开火的海战。这几乎是太平洋战争中最公平的一役，基本反映出了双方的战斗力。它是太平洋战争这部悲壮史诗最恰到好处的一个引子。
尼米兹宣布这是“一个具有决定性深远意义的胜利”。意义究竟有多深远，他在一个月后才会知晓。说得具体一点儿，“翔鹤”号受损、“瑞鹤”号严重减员，日军第5航空战队的这两艘航母原本要参加中途岛战役，但现在无法实现了。从算术角度看，珊瑚海海战对随后太平洋战争进程的直接影响是，美军用一艘航母的沉没换取了两艘日军航母不能参加中途岛战役。否则在中途岛美日航母的比例将是4:6，而不是3:4，从一个月后的中途岛大战看，这非常重要。