1943年秋季开学的时候，叶企孙重又握起他心爱的教鞭。
他又回到了昆明北门街联大教职员工宿舍，一间约十多平方米的小房间。与他比邻而居的是陈岱孙和金岳霖。著名的“清华三孙”重又聚首一起，虽然说在同一个屋檐下，但这里却不是北京的三重檐，而是山野的茅草屋。这是西南联大最艰苦的日子。
抗战时期，国家正处于极度艰困之际，哪里还有资金支持教育？连教授们也因养活不了家庭而不得不放下脸面去做些小生意。梅贻琦校长的夫人韩咏华女士在她的回忆文章《同甘共苦二十年——我所了解的梅贻琦》中曾这样写抗战时期的西南联大：
抗战时期，不仅学生生活很艰苦，教授们的生活也不宽裕。我们和潘光旦先生两家一起在办事处包饭，经常吃的是白饭拌辣椒，没有青菜，有时吃菠菜豆腐汤，大家就很高兴了。教授们的月薪，在1938年、1939年两年还能够维持3个星期的生活，到后来就只够半个月的了。不足之外，只好由夫人们去想办法，有的绣围巾，有的做帽子，也有的做一些食品，拿出去卖。我年岁比别人大些，视力也不好，只能帮助做做围巾穗子。以后庶务赵世昌先生介绍我做糕点去卖……月涵一向忙于校务，家里人怎样生活，是否挨饿，他全然不知。直到看见我这样狼狈，看到教授的太太们这样疲于奔命维持生活，他才着了急，向重庆政府教育部为大家申请了一些补助。还有一次教育部给了些补助金，补助联大的学生，我们当时有4个子女在联大读书，月涵却不让领补助金。我当时参加了昆明女青年会的活动，大家轮流备饭，一次轮到我备饭时，确实没有钱，就在大西门旁铺了一块油布摆个地摊，把孩子长大以后穿不上的小衣服、毛线头编织的东西以及我自己的衣服等摆上卖，一早上卖了10元钱，总算勉强把这顿饭备上了……1937年9月份起，教师薪资以50元为基数，还要7折发给，再负担一些捐税，实领不过5成左右。1940年1月起，薪资改按十足发放，但从这一年开始了物价暴涨，战前每月实支350元的教授，按当时生活指数折合，实值仅为13.6元。到1943年下半年，联大教授薪资如以战前月薪300元计，则只合战前8.3元了。一月薪资只够半月左右的开支，教师们吃不饱饭，有的甚至每天只能吃一干二稀，多数人不得不兼职谋生。政府虽也发给一点生活补助费，如“平价米贷金”、学术研究补助费、久任教员奖金、教员讲助金等等，但均杯水车薪，无济于事。
教授们的生活尚且如此，学生的物质生活条件和学习环境就更艰苦了。
昆明屡遭日寇飞机的轰炸袭扰，联大上课的时间，不得不改为上午7时至10时，下午3时至6时。学校还经常因空袭警报而中断上课，有时甚至使实验半途而废。校舍损坏，雨天无处不漏，学生在图书馆看书也要打伞。
西南联大学生虞佩曹在她的《回忆昆明西南联大》的文章里这样说：
想到当年的伙食，眼前又出现了女生食堂的伙房。墙上高高挂着熏黑了的松鼠脯，那当然是大师傅的，锅勺干干净净无一点油星，笸箩里是玻璃弹子大小的土豆，洗的时候搓一搓就算去了皮，盐水一煮就是“菜”，主食是掺了沙子、稗子、石子、老鼠屎、玻璃碴……的“八宝饭”。吃饱了照样上课。男同学食量大就更困难。记得他们曾注意到某位同学，总不见他同去食堂，后来才发现他没有钱交伙食费，待大家吃完了才匆匆赶去，扫尽桌上的残渣剩饭。这令人落泪的事情激发了大家的同情，钦佩他在如此困难的条件下坚持学习的精神。生活如此艰苦，为抗日战士献血时联大同学却蜂拥而来，排成长队。相当多的人因血色素不及格而被淘汰，他们并不顾及自己的体质，却为未能给抗日战士献出一些血而满脸沮丧、遗憾……
同学们找机会兼差。课余当教师，给商店当会计，甚至打午炮放警炮。昆明广播电台距学校不远，那里的编辑、播音员乃至机务，几乎全为联大同学所包办。当时沦陷区禁止收听短波广播，昆明电台用的长波，每天凌晨2点广播速度很慢的“记录新闻”，曾收到过上海学生的来信，说他们半夜起来抄录，次日悄悄相互校对、传阅。在电台工作的多在电台包饭，记得有一次发薪，纸条上竟是红字，原来还倒欠电台若干元。
不仅经济上困难，还时常要跑警报。在坟头间上课、讨论，也是常有的。当看见吴晗先生或背或抱扶持他多病的夫人躲来郊外的坟地时，都默默地投以敬佩的目光……
在这种困难时期，要培养出优秀的学生就好比是在贫瘠的土地上期盼丰收一样不可思议。但叶企孙和他的同事们却做到了。祖国水深火热的现状激励了有着高度爱国心的联大师生们，大家没有被眼前的困难吓倒，而是在困难中奋发向上，在困难中与日本鬼子的飞机大炮赛跑。他们用简陋的仪器一遍又一遍地记录着中国人的勤奋和自尊，用粗糙的双手一次又一次地攀越着科学史上一座座难以逾越的山峰。没有仪器，学生就自己制作；没有教材，教授们就自己编，整个联大仿佛是一列超速行驶的科学快车，所有的师生都相信，只要大家一起努力，祖国就会有光明的明天，只要大家共同奋斗，科学就会降临中国。科学，也只有科学，才是那个苦难时代的希望之光。
也许中国人天生就有愈挫愈勇的韧劲。联大的师生并没有在日本人的飞机轰炸之下屈服，反而更加珍惜来之不易的学习机会，在夹缝中求真知，在困境中立信念。20世纪40年代在西南联大学习的杨振宁、邓稼先和同学们就是在这种情况下成长起来的。那时候，学校条件差，日本的飞机又时时骚扰，晚饭后许多同学就会跑到昆明街头的茶馆里去，在那里边喝茶边讨论，许多科学的火花就是在这样的环境中闪现出来的。有一次，杨振宁和他的同学根据哥本哈根对量子力学的诠释讨论测量的意义，从喝茶开始，一直讨论到茶馆打烊，回到联大，几个人还不尽兴，躺在床上又继续讨论，最后为了解决问题，几个人不得不从床上爬起来伴着烛光查看了有关书籍，讨论才告一段落。
李政道在回忆他在联大的学习生活时曾这样说过：“在科学事业上取得很大的成功是很不容易的，这不是每个人都能做到的。除了付出极大的努力，要刻苦奋斗之外，必须有坚强的决心和信心。物质条件是次要的……我在国内学习的时候，国家正处于动乱时期。那时候的西南联大条件很差，十几个人住一间草房子，每两个星期还要捉一次臭虫，不然睡觉也睡不成。学校的实验设备就更差了。但是，我们并没有因此而丧失信心，放松学习，相反，大家对学习抓得很紧。不少著名学者像黄昆、朱光亚、杨振宁和我都是西南联大出来的。后来到美国学习，也不因国内条件差，就低人一头。无非是一些仪器、设备国内没见过。没见过的，看见一次就知道了，用两次就掌握了，并没有什么了不起。”
茅草房、破衣衫、“八宝饭”、防空洞、烽烟里……这样的办学条件可谓世所罕见。但就是这样的简陋条件，却创造了令人拍案称奇的辉煌成果。在抗战的8年中，联大除为国家输送了7届本科毕业生之外，还输送了两届留美公费生（抗战前共输送4届），从这些闪光的名字里面，我们是否可以看到为中国的科教事业尽心竭力、无私忘我的联大老师们山峦般的身影呢？
他们是：
第五届：汪德熙（化工）、陈耕陶（农化）、胡宁（金属）、励润生（采矿）、黄培云（冶金）、陈梁生（土力）、朱宝复（灌溉）、叶玄（汽车）、屠守锷（航空）、吕保维（无线电）、梁治明（要塞工程）、孟庆基（战车制造）、黄家驷（医学）、蒋明谦（制药）、张培刚（工商管理）、吴保安（经济史）、陈新民（炼钢）。
第六届：何炳棣（西洋史）、李志伟（造林）、黎禄生（会计）、樊星南（师范教育）、黄杲（医学）、王积涛（制药学）、吴中伦（造林）、吴仲华（家具制造）、钟开莱（数学）、杨振宁（物理学）、凌宁（动物学）、方中达（植物病理）、张炳禧（矿物学）、郭晓岗（气象学）、钱钟毅（道路工程）、张燮（造船工程）、白家祉（机械制造）、黄茂光（原动力工程）、曹建猷（电机工程）、洪朝生（无线电）、沈申甫（航空工程）、张建侯（化学工程）等等。
由于德国纳粹在欧洲战场上的失败，盟军以摧枯拉朽之势攻克了纳粹的老巢柏林。不可一世的阿道夫·希特勒在地下室自杀身亡，日本军国主义也走到了它的尽头。1945年，美国把刚刚研制出来的两颗原子弹迫不及待地投向日本的广岛和长崎，加速了战争的结束。苏军也相机出兵东北，最终迫使日本帝国主义无条件投降。消息传来，举国一片欢腾。陈寅恪这时虽已双目失明，但也抑制不住内心的激动，欣然命笔——《乙酉八月十一日晨起闻日本乞降喜赋》，诗曰：
降书夕到醒方知，何幸今生见此时。
闻讯杜陵欢至泣，还家贺监病弥衰。
国仇已雪南迁耻，家祭难忘北定时。
念往忧来无限感，喜心题句又成悲。
西南联大举行了盛大的欢庆游行，同学们纷纷走上街头，高举着胜利的彩旗，挥舞着手中的鲜花，每个人的脸都如阳光下盛开的花朵。叶企孙也被同学们簇拥着走在了游行队伍的最前列。看着载歌载舞的人群，看着这欢乐的海洋，看着无数张年轻的面孔，叶企孙竟不自觉地想起了熊大缜，那个本可以和他们一样庆祝胜利的年轻人。
叶企孙触景生情，心情诚如陈诗所言，“喜心题句又成悲”。
抗战已经胜利，解散联合大学势在必行。一些教授或请假回家省亲，或处理战后的遗留问题，纷纷告假。只有叶企孙一直在学校，并主动承担回家省亲的教师落下的课。1945年11月，西南联大常委梅贻琦、傅斯年离校回北平处理迁校事宜，委托叶企孙代理校长负责西南联大的行政工作，叶企孙再次担当起重任。
抗战的硝烟将散未散，多灾多难的中国人还来不及呼吸一口和平的空气，战争的阴霾又笼罩在千疮百孔的中华大地上。国民党为了抢夺胜利果实和战略要地，对解放区进行了大规模的进攻。渴望和平、民主、安定、统一的中国人民再一次被推进了内战的深渊。11月25日，西南联大、云大等校的六千多名师生联合召开时事晚会，富于爱国传统的联大青年在晚会上勇敢地呼吁和平，反对内战，要求民主，反对专制，遭遇反动派镇压。1945年12月1日，国民党当局派遣反动军警、特务冲进学校，向赤手空拳的师生投掷手榴弹，学生于再、潘琰、李鲁连、张华昌等4人当场牺牲，十余人受重伤。这就是震惊全国的一二·一惨案。面对反对派的屠刀，联大的爱国学生并没有退却，而是联合全市三十多所大中学校集体罢课。昆明市十余万群众纷纷到校园祭悼烈士，延安、成都、重庆、上海等地人民群众也集会声援，省内楚雄、玉溪、墨江、宣威、昭通等各地学校相继响应，极大地震撼了国民党反动派当局。为了扑灭学生的爱国火焰，国民党特务对西南联大师生实施暗杀、绑架等白色恐怖。
“近来学得乌龟法，得缩头时且缩头”，面对4具血淋淋的尸体，一些人偃旗息鼓了。叶企孙却站出来，立即召开教授会，着手惨案调查。他在教授会上沉痛地说，血不能白流，死者去了，但生者绝不能苛且过之。在他的主持下，会议通过了组成法律委员会着手调查学生被杀事件的决定。但一些委员害怕报复，害怕国民党的黑枪指向自己，不敢出面。叶企孙大义凛然，甚至做好了被国民党枪杀的准备。他曾经愤愤地对戴振铎说：国民党不是要杀人吗？让他们来杀好了。
法律委员会成立后，叶企孙负责惨案申诉，找目击者了解情况，搜集证据，并亲自出面与李宗黄、关麟征交涉，要求严惩凶手。他似乎在进行一次实验。他相信，只要证据确凿，凶手无论如何也是抵赖不了的。但是他却忽略了一个重要的实验条件，那就是凶手的背景。他这个自然科学的忠实信徒，往往容易把复杂的政治斗争当成一次物理实验，其结果可想而知。
《格林童话》里有这么一则故事：一只恶贯满盈的梭鱼被送上法庭，法官当众宣布把这只罪大恶极的梭鱼投到水里淹死。
愤懑也罢，痛苦也罢，啼笑皆非也罢，这就是当时联大人的确切感受。但又有什么办法呢？都说人类在自然面前是渺小的，殊不知旧中国人们在法律面前也是那么的渺小！人类可以移山填海，围湖造田，而人之于强权呢？无可奈何！只能默默承受！
但事情总得有一个解决的方式。
联大的同学们决定“抬棺游行”。
这是无奈之下的又一个无奈。
作为联大的负责人，叶企孙在这历史关头再一次担当了保护学生免受伤害的重任。他竭力与当局交涉，要求当局给予允准，不要弹压。迫于叶企孙的名望，西南联大的“抬棺游行”和4位烈士的入殓仪式得以顺利进行。叶企孙以主祭身份自始至终与学生们在一起。
一二·一惨案是继熊大缜惨案之后，对叶企孙的又一个重击。但他没想到，等待他的还有一记重拳。
1946年，西南联大解体。当西南联大最后一批学生离开昆明之后，7月11日国民党特务枪杀了爱国民主人士李公朴。7月15日，在云南大学举行的李公朴追悼会上，国民党特务又暗杀了闻一多先生。
听到诗人遇害的消息后，叶企孙扼腕痛惜。他对身边的学生们说过，我们所处的时代，是一个让人伤心的时代。